curs gu 1 farmacogenetica.pdf
Post on 08-Mar-2016
233 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
Farmacogenetica Oncologie
Curs Master An I 2014-15
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA DIN BUCURESTI,
DEPT GENETICA
-
Cancer: factori genetici si epigenetici
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Receptori cu domenii de tirozin kinaza/citostatice sintetizate si comercializate
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Receptori si nonreceptori cu domenii de tirozin kinaze (TK) si
inhibitorii (TKi) utilizati in medicina personalizata (citostatice cu actiune tintita)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Caile moleculare de semnalizare mediate de EGFR
Interactia cu un ligand care are loc in portiunea extracelulara controleaza semnalele de activare intracelulara prin inducerea formarii unui dimer sau homodimer functional activ ( EGFREGFR homodimer sau EGFRhuman epidermal receptor 2 (HER2), EGFRHER3 sau EGFRHER4 heterodimer). Interactia determina modificari conformationale in domeniul kinazic al EGFR (portiune C-terminala a EGFR) unde are loc fosforilarea unor situri specifice de tirozina (prin implicarea ATP). Activarea functionala a TK initiaza un program complex de semnale intracelularein citoplasma si ulterior in nucleu, la ADN. Sunt astfel stimulate procesele de - proliferare celulara, - pierderea capacitatii de diferentiere - invazie sau migrare celulara si - angiogeneza - blocarea apoptozei
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Caile de semnalizare mediate de EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Domeniile EGFR/semnificatia clinica
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Domeniile proteinei EGFR, functiile lor si mutatiile/frecventa lor cu semnificatie clinica pentru
farmacogenetica
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Extracellular Domain
Transmembrane Domain
Intracellular Domain
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
EGFR: transmembrane protein
Tyrosine Kinase Domain
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
EGFR family
EGFR HER2 HER3 HER4
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
Receptor specific ligands EGF TGF -cellulin HB-EGF Epiregulin Amphiregulin
EGFR HER2 HER3 HER4
NRGs -cellulin HB-EGF
NRGs
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Activarea domeniului TK al EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Shc
PI3K
Raf MEKK-1
MEK MKK-7
JNK ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
EGFR activation mediates multiple processes
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Proliferation Apoptosis Resistance Transcription
TGF Interleukin-8 bFGF VEGF
Metastasis Angiogenesis
Shc
PI3K
Raf MEKK-1
MEK MKK-7
JNK ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Citostatice care actioneaza pe principiul anti-EGFR si TKI
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Citostatice care actioneaza pe principiul anti-EGFR si TKI
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Blocarea activarii procesului de fosforilare a domeniului TK prin legarea de anticorpi monoclonali
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Blocarea activarii procesului de fosforilare a domeniului TK prin legarea de anticorpi monoclonali impiedica activarea domeniului TK si
activarea cascadei de initiere a proceselor tumorigene
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Structura unui anticorp-anti-EGFR contine domenii de inactivare a dimerizarii receptorului sau a legarii
ligandului
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Tratament tintit catre EGFR-cu anticorpi monoclonali (Ab) in cancer colorectal metastatic (CRC)
Cetuximab IgG1 mAb Chimeric protein
Panitumumab[1] IgG2 mAb Fully humanized
Role of Kirsten-ras (K-ras) mutation
1. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38:17-23. CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Cancere gastrointestinale superioare (GIST): tratamente cu anticorpi monoclonali
Cetuximab Chimeric
Matuzumab Humanized
Panitumumab Fully humanized
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Citostatice tintite catre receptori cu domenii TK- anticorpi monoclonali
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Reactivitate diferita a pacientilor fata de tratamente tintite cu Cetuximab Antibody
Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.
PD
Patients with EGFR-positive, irinotecan- refractory, mCRC
Irinotecan (same dose as prestudy treatment) +
Cetuximab 400 mg/m2
then 250 mg/m2/week (n = 218)
Cetuximab 400 mg/m2 then 250 mg/m2/week
(n = 111)
Irinotecan + Cetuximab
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
HR: 0.54 (95% CI: 0.42-0.71) P < .0001
Time to Progression
HR: 0.91 (95% CI: 0.68-1.21) P = .48
OS
Addition of cetuximab to irinotecan improved the response rate and time to progression but not overall survival
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12
Pro
gres
sion
Fre
e (%
)
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Months Months
Ali
ve (
%)
Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345. Copyright 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
The BOND Study: Survival Data
20
40
60
80
100
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
JAK/STAT pathway in MPNs. Upon cytokine binding, JAK2 molecules are recruited and activated by cytokine receptors, which results in phosphorylation of downstream signaling pathways such as phosphoinositide 3-kinase (PI3K), RAS, and STAT3/5.
Quints-Cardama A , and Verstovsek S Clin Cancer Res 2013;19:1933-1940
2013 by American Association for Cancer Research
Calea de semnalizare JAK
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Sistemul BCR-ABL in farmacogenetica CML
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Cauza variatiilor in reactivitatea pacientilor (tumorilor) fata de anumite citostatice Farmacogenetica in oncologie: mutatii in nonreceptori TK (NRTK); solutii de tratament secundar, la aparitoa rezistentei,cu molecule mici care tintesc (inhiba) domeniul tirozin kinazic (TKI)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Efectul tratamentului cu anticorpi anti-EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Domeniile functionale ale EGFR si mutatiile frecvent intalnite in tumori
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Domenii EGFR cu mutatii indicatoare de sensibilitate/rezistenta la tratament
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Domeniile functionale ale EGFR si mutatiile frecvent intalnite in tumori
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Mutatiile in EGFR si activarea domeniului TK activeaza angiogeneza in tumori
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Cai de semnalizare mediate de nonreceptori cu domenii TK
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Mutatiile K-RAS dau predictie negativa privind eficienta tratamentului anti-EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Mutatiile K-RAS dau predictie negativa privind eficienta tratamentului anti-EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Spectrum of KRAS and PIK3CA mutations in colorectal carcinomas.
Baldus S E et al. Clin Cancer Res 2010;16:790-799
2010 by American Association for Cancer Research
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Mutatii EGFR si KIT cu semnificatie farmacogenetica
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Biomarkeri farmacogenetici in oncologie
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Semnificatia clinica a mutatiilor (exemplu K-RAS)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Structurile chimice ale inhibitorilor de tirozin kinaze depind de domeniile de activitate ale proteinelor tintite
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Citostatice TKI si companiile farmaceutice producatoare
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Mecanisme de rezistenta la tratamentele anti-EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Citostatice TKI utilizate in prezent
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Citostatic TKI tintit mut BRAF
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Solutii noi-complexe
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Citostatice epigenetice (sensibilizare a tumorii pentru tratamentele clasice sau tintite)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Farmacogenetica si genomica functionala
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Rezistenta la tratamentul anti-EGFR datorata mutatiilor K-RAS si BRAF/PIK3CA si solutii
epigenetice/microRNA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
-
Monitorizarea rezistentei la terapii
Solutii invazive (biopsii tisulare solide) Solutii neinvazive (biopsii lichide/fluide: celule
tumorale circulante in sange/DNA liber in sange)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
top related