curs 8. limfoamele maligne

LIMFOAMELE MALIGNELIMFOAMELE MALIGNE

ONTOGENEZA LIMFOCITARAONTOGENEZA LIMFOCITARA

ORIGINEA - CELULA STEM MULTIPOTENTA: - autoreplicare; - diferentiere (angajare); - migrare in sange periferic.

CFU = Unitati Formatoare de Colonii ( CS angajate )

Linia mieloida

Linia

limfoidaplasticitate

- Oasele late centrale;- Oasele late centrale;

- Tesut hematopoietic;- Tesut hematopoietic;

- Stroma – fibrovasculara - Stroma – fibrovasculara (vase din artera perforanta (vase din artera perforanta a osului);a osului);

- Tesut adipos;- Tesut adipos;

LIMFOGENEZA in MADUVA LIMFOGENEZA in MADUVA OSOASA = OSOASA = Organ limfoid primar, cu rol in: Organ limfoid primar, cu rol in: - limfogeneza (Lf B si T);- limfogeneza (Lf B si T);

- diferentierea si instruirea Lf - diferentierea si instruirea Lf B.B.

SISTEMUL LIMFOIDSISTEMUL LIMFOID

ORGANELE ORGANELE LIMFOIDELIMFOIDE

PRIMARE/CENTRALE

MADUVA OSOASA- formare Lf B si T; instruire Lf B

TIMUS- instruire Lf

T

SECUNDARE/PERIFERICE

LIMFOGANGLIONIISPLINACERCUL WALDAYER

Amigdalele palatine

Amigdale nazofaringiene

Amigdala linguala

TESUTUL LIMFOID ASOCIAT MUCOASELOR (MALT)

suportul anatomic al raspunsului imun

formare si instruire Lf

LIMFOCITE

Timus involuat

TIMUSUL

Organ limfoid primar, cu rol in:

- diferentierea si instruirea Lf T.-Mediastin anterior;

-Organ limfoepitelial;

-Capsula – septuri incomplete – lobuli;

-Involutie > 7 ani.-Cel epiteliale subcapsul

-Timocite imature

CORTICALA

-Celule epiteliale – corpusculi Hassall;

-Timocite mature;

-Limfocite B;

-Celule dendritice.

MEDULARA

Lf T

Lf B

SISTEMUL LIMFOIDSISTEMUL LIMFOID

ORGANELE ORGANELE LIMFOIDELIMFOIDE

PRIMARE/CENTRALE

MADUVA OSOASA- formare Lf B si T; instruire Lf B

TIMUS- instruire Lf

T

SECUNDARE/PERIFERICE

LIMFOGANGLIONIISPLINACERCUL WALDAYER

Amigdalele palatine

Amigdale nazofaringiene

Amigdala linguala

TESUTUL LIMFOID ASOCIAT MUCOASELOR (MALT)

suportul anatomic al raspunsului imun

formare si instruire Lf

LIMFOCITE

RECIRCULAREA LIMFOCITELORRECIRCULAREA LIMFOCITELOREsentiala pentru intalnirea si recunoasterea Ag!!!Esentiala pentru intalnirea si recunoasterea Ag!!!

ORGANE LIMFOIDE PRIMARE

ORGANE LIMFOIDE SECUNDARE

COMPARTIMENT TERTIAR (restul tesuturilor)

AgLf activare

Lf

expansiune clonala Lf

diferentiere Lf

Celule efectoare

Lf cu memorie

~ 2% Lf in circulatie (Lf T cu memorie)

Homing-ul = capacitatea Lf de a recunoaste si coloniza structurile limfoide de acelasi tip cu cele in care au fost activate in urma contactului cu Ag - mecanism ???

- rol inembriogeneza organelor limfoide secundare

intalnirea Ag specific

rol rol molecule membranare – ADEZINEmolecule membranare – ADEZINE = selectine (ex = selectine (ex Selectina LSelectina L) ) care care mediaza interactiunea selectiva dintre celulele sanguine si mediaza interactiunea selectiva dintre celulele sanguine si endoteliul vascular;endoteliul vascular;

GANGLIONUL LIMFATIC

GANGLIONUL LIMFATIC

CORTICALA – zona celule B

Ca raspuns la stimulul antigenic, foliculii limfoizi primari (formati din limfocite mici naïve) se diferentiaza in foliculi limfoizi secundari care au 3 zone: centru folicular, manta, zona marginala

Distributia limfocitelor in ganglion (celule B versus celule T)

CD79a CD 2

SPLINA

SPLINA

=> => IgM

RECEPTORUL CELULEI B (BCR)RECEPTORUL CELULEI B (BCR)

IMUNOGLOBULINELE (Ig) IMUNOGLOBULINELE (Ig) Ig = Ac =Ig = Ac = moleculemolecule sintetizate in organism dupa patrunderea unui Ag, cu sintetizate in organism dupa patrunderea unui Ag, cu care se cupleaza specific si-l anihileaza. care se cupleaza specific si-l anihileaza.

Sinteza de Ig este functia definitorie a Lf B si a Sinteza de Ig este functia definitorie a Lf B si a plasmocitelorplasmocitelor

2 formeAc secretati in umorile organismului;

Receptor pt Ag, pe suprafata Lf B = BCR

STRUCTURA Ig – molecula monomerica-2 lanturi grele – H

-2 lanturi usoare – L (identice, k sau λ)fiecare cu

zona constanta (C) – stabilitatea Ig

zona variabila (V)– legare specifica cu Ag zone hipervariabile (CDR1, CDR2,

CDR3)

= situs combinare cu Ag

4 regiuni cadru – variabilitate redusa.-regiunea balama – mijloc lanturi H –

flexibilitate;

-punti S-S (disulfhidrice) – intre lanturile H molecule IgM si IgA2 - polimeri

BCR = RECEPTORUL CELULEI B

BCR = Ig membranara (asemanatoare structural Ig secretate) asociata heterodimeriloe CD79a si CD79b (necesari transducerii semnalului);

Majoritatea Lf B coexprima BCR de tip IgM si IgD.

RECEPTORUL CELULEI TRECEPTORUL CELULEI T

TCR = molecula de pe suprafata Lf T;

- recunoastere Ag legat de MHC;

- heterodimer cu structura similara fragment Fab al Ig, cu domeniu

constant si domeniu variabil;

- 95% celule T lant α si β; 5% celule T lamt γ si δ;

TCR=molecula f mica → Complexul TCR (TCR + CD3 (lant γ,δ si ε) + lantul ζ) – creste transmiterea semnalului

Co-receptorii TCR (legarea TCR de MHC):

-CD4 (pt T helper) – MHC II;

-CD8 (pt T suppressor) – MHC I.

LIMFOAMELE MALIGNE LIMFOAMELE MALIGNE nonHODGKINnonHODGKIN

-grup heterogen de boli neoplazice cu origine in grup heterogen de boli neoplazice cu origine in celulele sistemului imun;celulele sistemului imun;

- incidenta 2- 3 % cazuri noi / an.- incidenta 2- 3 % cazuri noi / an.

LMNH - Clasificarea REAL / WHO

B B (85%)(85%) T/NK T/NK (15%)(15%)Limfoame cu celule B precursoare LA/ LM limfoblasticLA/ LM limfoblastic

Limfoame cu celule B perifericeLimfoame cu celule B periferice Leucemie Limfatica Cronica; Leucemie Limfatica Cronica; Leucemie prolimfocitara; LM Leucemie prolimfocitara; LM limfocitic; limfocitic; Imunocitom / LM Lf-pl-citic/ Boala Imunocitom / LM Lf-pl-citic/ Boala Waldenstrom Waldenstrom LM cu celule de manta; LM cu celule de manta; LM centrofolicular (gr 1,2, 3);LM centrofolicular (gr 1,2, 3);LM de zona marginala:LM de zona marginala: - limfoggl;- limfoggl; - splenic (+/- Lf viloase);- splenic (+/- Lf viloase); - extraggl MALT. - extraggl MALT. Leucemie cu celule paroase;Leucemie cu celule paroase;Mielom multiplu/plasmocitom;Mielom multiplu/plasmocitom;LM difuz cu celule mari:LM difuz cu celule mari: - mediastinal;- mediastinal; - primitiv efuzional; - primitiv efuzional; LM BurkittLM Burkitt

Limfoame cu celule T precursoareLimfoame cu celule T precursoare LA/ LM limfoblasticLA/ LM limfoblastic

Limfoame cu celule T perifericeLimfoame cu celule T periferice Leucemie prolimfocitara;Leucemie prolimfocitara;LGL (leucemie cu limfocite mari LGL (leucemie cu limfocite mari granulare);granulare);Leucemie NK agresivaLeucemie NK agresivaLM/Leucemie de tip adult LM/Leucemie de tip adult (HTLV1+);(HTLV1+);LM T/NK extraggl, tip nazal;LM T/NK extraggl, tip nazal;LM T intestinal (+/- enteropatie)LM T intestinal (+/- enteropatie)LM TLM T hepatosplenic; hepatosplenic;LM T subcutanat paniculita-likeLM T subcutanat paniculita-like Mycosis Fungoides/Sdr Sezary;Mycosis Fungoides/Sdr Sezary;LM anaplazic T/null cutanat;LM anaplazic T/null cutanat;LM anaplazic T/null sistemic;LM anaplazic T/null sistemic;LM-T periferic, nespecific;LM-T periferic, nespecific;LM T angioimunoblastic;LM T angioimunoblastic;

Clasificarea OMS = clasificare ontogenica

LIMFOAMELE MALIGNE - CLASIFICARELIMFOAMELE MALIGNE - CLASIFICARE

Date clinice;Date clinice;

Criterii de clasificare histologica:Criterii de clasificare histologica: - tipul celular – celula mica (centrocit, limfocitica, lf-plasmocitica)- tipul celular – celula mica (centrocit, limfocitica, lf-plasmocitica) - celula mare (centroblast, imunoblast)- celula mare (centroblast, imunoblast)

- celula medie (limfoblast)- celula medie (limfoblast) - modelul infiltrarii – nodular- modelul infiltrarii – nodular - difuz- difuz

Fenotiparea celulei maligne:Fenotiparea celulei maligne: - citometrie in flux- citometrie in flux

- imunohistochimie- imunohistochimie

Analiza genetica:Analiza genetica: - PCR pentru rearanjare clonala IgH; TCR- PCR pentru rearanjare clonala IgH; TCR - FISH pentru translocatii si mutatii genice- FISH pentru translocatii si mutatii genice

Clasificarea clinicaClasificarea clinica

Limfoame cu celule B :Limfoame cu celule B : - LLC, LLP, LM limfocitic- LLC, LLP, LM limfocitic -Imunocitom / LM imfoplasmocitic,Imunocitom / LM imfoplasmocitic,Boala Waldenstrom Boala Waldenstrom

- LM folicular grad 1-2LM folicular grad 1-2

- LM de zona marginala - LM de zona marginala

-Leucemia cu celule paroase Leucemia cu celule paroase

Limfoame cu celule T : Limfoame cu celule T :

- Leucemie limfatica cronica;Leucemie limfatica cronica;

- LGL (leucemia cu limfocite mari LGL (leucemia cu limfocite mari granulare)granulare)

- Mycosis fungoides /sdr Sezary Mycosis fungoides /sdr Sezary

LIMFOAME / LEUCEMII INDOLENTE (supravietuire ANI in lipsa tratamentului)

- varstnici;

- frecv determinare medulara – std IV;

- celula mica: limfocit, limfoplasmocit, centrocit;

- pattern: difuz / nodular / folicular.

- indice de proliferare < 10% (PCNA, Ki67).

LMNH-B limfocitic / LLC

CD20+

LMNH-B folicular

Limadenita reactiva

bcl2

LMNH-B gastric de zona marginala de tip MALT

Leziune limfoepiteliala

Determinare medulara de LMNH cu celula mica B

Algoritm diagnostic fenotipic LM cu celula mica B

LM CU CELULE BLM CU CELULE B

- LM cu celule de manta- LM cu celule de manta

- Plasmocitom / mielom Plasmocitom / mielom

- LM folicular grad 3LM folicular grad 3

- LM difuz cu celule mari LM difuz cu celule mari

LM CU CELULE TLM CU CELULE T

-Leucemia prolimfocitaraLeucemia prolimfocitara

-LM cu celule T periferice, nespecific LM cu celule T periferice, nespecific

-LM angioimunoblastic LM angioimunoblastic

-LM angiocentric LM angiocentric

-LM de tip intestinal LM de tip intestinal

- LM cu celule mari anaplazice - LM cu celule mari anaplazice

LIMFOAME/LEUCEMII AGRESIVE (supravietuire de LUNI in absenta tratamentului)

Toate varstele ( tineri);30% determinare medulara;Celula mare;Pattern frecv difuz (folicular);Indice proliferare (PCNA, Ki67) mare 50-90%

LMNH-B difuz celula mare

CD20+

LMNH T (null) anaplazic

CD30+

EMA+ ALK+

LM CU CELULE BLM CU CELULE B

-Leucemie / LM limfoblastic Leucemie / LM limfoblastic

- Limfom BurkittLimfom Burkitt

LM CU CELULE TLM CU CELULE T

-Leucemii / LM limfoblastic Leucemii / LM limfoblastic

- LM / leucemie cu celula de tip LM / leucemie cu celula de tip

adult ( HTLV1+) adult ( HTLV1+)

LIMFOAME FOARTE AGRESIVE (supravietuire SAPTAMANI fara tratament)

-Frecv copii/tineri;->25% infiltrare medulara – LAL;-Celula - tanara – limfoblast;

- origine centru germinativ – Burkitt;- cer instelat – Burkitt.

-Indice de proliferare f mare >90%

LAL/LMNH limfoblastic B

CD79a+

TdT+ PCNA+ 90%

LMNH-B Burkitt

LIMFOAMELE MALIGNE – TABLOU CLINICLIMFOAMELE MALIGNE – TABLOU CLINIC

Semne generale (B):Semne generale (B):

- febra fara alta cauza- febra fara alta cauza

- scadere ponderala (>10%)- scadere ponderala (>10%)

- transpiratii- transpiratii profuzeprofuze

Semne legate de infiltarea tumorala Semne legate de infiltarea tumorala

- adenomegalie - adenomegalie

- hepatomegalie / splenomegalie- hepatomegalie / splenomegalie

- extraggl (digestiv, respirator, cutanat, SNC …)- extraggl (digestiv, respirator, cutanat, SNC …)

LIMFOAMELE MALIGNE - LIMFOAMELE MALIGNE - DIAGNOSTICDIAGNOSTIC

● ● BIOPSIE ganglionara / tesut implicatBIOPSIE ganglionara / tesut implicat

- amprenta = Ex. Citologic- amprenta = Ex. Citologic - sectiuni la parafina = Ex. Histologic- sectiuni la parafina = Ex. Histologic

● ● Fenotiparea celulei maligne:Fenotiparea celulei maligne: - citometrie in flux- citometrie in flux

- imunohistochimie- imunohistochimie

● ● Analiza genetica si moleculara:Analiza genetica si moleculara: - PCR pentru rearanjare clonala IgH; TCR- PCR pentru rearanjare clonala IgH; TCR - FISH pentru translocatii si mutatii genice- FISH pentru translocatii si mutatii genice

LIMFOAMELE MALIGNE – LIMFOAMELE MALIGNE – PROTOCOL DE STADIALIZAREPROTOCOL DE STADIALIZARE

Anamneza / Ex. obiectivAnamneza / Ex. obiectiv Rx. Torace / TAC ToraceRx. Torace / TAC Torace Eco. Abd. / TAC Abdomen Eco. Abd. / TAC Abdomen Biopsie medularaBiopsie medulara Analize laborator: Analize laborator: Hemoleucograma, Hemoleucograma,

LDH, VSH, Fbg, LDH, VSH, Fbg, β 2 microglobulina, β 2 microglobulina, electroforeza,electroforeza,

Cazuri speciale : Cazuri speciale : Ex ORL, EDS, RMN, Ex ORL, EDS, RMN, Scintigrafie osoasa, PET scanScintigrafie osoasa, PET scan

LIMFOAMELE MALIGNE – LIMFOAMELE MALIGNE – STADIALIZAREA CLINICASTADIALIZAREA CLINICA(Clasificarea Ann Arbor)(Clasificarea Ann Arbor)

Stadiul I: Stadiul I: un singur grup ganglionarun singur grup ganglionar Stadiul II: Stadiul II: ≥ 2≥ 2 grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului Stadiul III: Stadiul III: grupe ggl de ambele parti ale diafragmuluigrupe ggl de ambele parti ale diafragmului

Stadiul IV: Stadiul IV: interesare visceralainteresare viscerala

Substadii: A = Substadii: A = fara semne generalefara semne generale

B = B = cu semne generalecu semne generale

E = E = limfom extraganglionarlimfom extraganglionar

LIMFOAMELE MALIGNE - TRATAMENTLIMFOAMELE MALIGNE - TRATAMENT

LNH INDOLENTE:LNH INDOLENTE: - Leukeran - Leukeran (ex: LLC-B)(ex: LLC-B)

- cura CVP: - cura CVP: Ciclofosfamida 400mg/mCiclofosfamida 400mg/m22/ zi Z1->5/ zi Z1->5 Vincristin 1,4 mg/ mVincristin 1,4 mg/ m22 /zi Z1 /zi Z1 Prednison 100 mg / zi Z1->5Prednison 100 mg / zi Z1->5 - Fludarabina - Fludarabina (LLC-B)(LLC-B) - splenectomia - splenectomia (ex: LNH-B zona marginala splenica)(ex: LNH-B zona marginala splenica) - radioterapia- radioterapia - INTERFERON / CLADRIBIN / PENTOSTATIN =>- INTERFERON / CLADRIBIN / PENTOSTATIN =>HCLHCL - Anticorpi Monoclonali anti CD 20 / RITUXIMAB - Anticorpi Monoclonali anti CD 20 / RITUXIMAB (ex: LNH-B (ex: LNH-B folicular, LLC-B)folicular, LLC-B)

LNH AGRESIVE:LNH AGRESIVE:

- Cura CHOP: - Cura CHOP: Ciclofosfamida 750mg/mCiclofosfamida 750mg/m22/ zi Z1/ zi Z1 Adriamicin 50 mg/mAdriamicin 50 mg/m22/ zi Z1/ zi Z1 Vincristin 1,4 mg/ mVincristin 1,4 mg/ m22 /zi Z1 /zi Z1 Prednison 100 mg / zi Z1->5Prednison 100 mg / zi Z1->5 - combinatii cu MTX, Cytosar……- combinatii cu MTX, Cytosar…… - radioterapia- radioterapia - Anticorpi Monoclonali anti CD 20/RITUXIMAB – - Anticorpi Monoclonali anti CD 20/RITUXIMAB – cure R-CHOP (ex: LNH-B celula mare)cure R-CHOP (ex: LNH-B celula mare) - transplant medular- transplant medular

LNH FOARTE AGRESIVE:LNH FOARTE AGRESIVE:

- Cura citostatice similare cu cele din LAL- Cura citostatice similare cu cele din LAL

- profilaxia SNC- profilaxia SNC

- transplant medular- transplant medular

TRATAMENTUL TRATAMENTUL INDIVIDUALIZAT IN INDIVIDUALIZAT IN

ONCOHEMATOLOGIEONCOHEMATOLOGIE

ANTICORPI MONOCLONALI;ANTICORPI MONOCLONALI;

RADIOIMUNOTERAPIE;RADIOIMUNOTERAPIE;

VACCIN ANTI-IDIOTIPVACCIN ANTI-IDIOTIP

DIAGNOSTICTINTE

MOLECULARETRATAMENT

LLC-B

LNH-B (DLBCL, FL)

ALCL

MM

LGC, LAL

Citometrie in flux → CD52

Citometrie in flux → CD20

RITUXIMAB

CAMPATH

IHC → CD20

PCR, IHC → BCL2

IHC → CD30

Citogenetic →crz PhFISH, PCR → BCR/ABL

IMATINIB tirozin-kinaza

ANTI-CD30

proteozomi BORTEZOMIB

OBLIMERSON SODIC

TRATAMENTUL TRATAMENTUL INDIVIDUALIZAT CU INDIVIDUALIZAT CU

ANTICORPI MONOCLONALIANTICORPI MONOCLONALI

Anticorpii monoclonali:Anticorpii monoclonali:

MuriniMurini (initial) → imunogenitate ↑; (initial) → imunogenitate ↑;

HimericiHimerici → 60% uman + 40% murin;→ 60% uman + 40% murin;

Umanizati Umanizati → 95% uman (site de legatura murin) → 95% uman (site de legatura murin)

AC MONOCLONALIAC MONOCLONALI TINTA TINTA MOLECULARAMOLECULARA

RituximabRituximab

Campath-1HCampath-1H

EpratuzumabEpratuzumab

Apolizumab (HU1D10)Apolizumab (HU1D10)

GaliximabGaliximab

Humanized CD20Humanized CD20

BevacizumabBevacizumab

Tositumomab (Bexxar)Tositumomab (Bexxar)

Ibritumomab (Zevalin)Ibritumomab (Zevalin)

CD20CD20

CD52CD52

CD22CD22

HLA-DRHLA-DR

CD80CD80

CD20CD20

VEG-FVEG-F

CD20CD20

CD20CD20

CD20

Anti-CD20

Complement

B cell

FcRIII

NK cell

CR and FcRI / II / III

M

Apoptosis

ADCC

ADCCPhagocytosis

CDC

+

B cell

RITUXIMAB (ANTI-CD20, himeric)MECANISM DE ACTIUNE

Limfomul Hodgkin

LH-PL-N(Limfom Poppema)

LH clasic-LH-Celularitate mixta;

-LH-Scleroza nodulara;

-LH-Depletie limfocitara;

-LH clasic bogata in Lf

CELULA MALIGNACELULA MALIGNA

LH-PL-NLH-PL-N LH clasicLH clasic - Celula B- Celula B - 95% celula B centrofoliculara;- 95% celula B centrofoliculara;

- 5% celula T- 5% celula T

Celula L&H Celula L&H (popcorn)(popcorn)

Celula Reed-Celula Reed-SternbergSternberg

Markeri B +;Markeri B +;

EMA+; EMA+;

CD45+;CD45+;

BCL6+;BCL6+;

CD15-;CD15-;

CD30-;CD30-;

BOB 1+; OCT2+ (100%)BOB 1+; OCT2+ (100%)

Markers B + 10-20%;Markers B + 10-20%;

EMA+ < 10%;EMA+ < 10%;

CD45-;CD45-;

BCL6-/+;BCL6-/+;

CD15+;CD15+;

CD30+;CD30+;

BOB1+; OCT2+ (30%)BOB1+; OCT2+ (30%)

CD20+

Celula popcorn (L&H)

CD20+

CD20+

LH-PL-N

CD30+Celula Reed-Sternberg

LH clasic

LIMFOMUL HODGKIN CLASICLIMFOMUL HODGKIN CLASIC

1832-Thomas Hodgkin1832-Thomas Hodgkin Incidenta 7500 cazuri noi / an (in USA)Incidenta 7500 cazuri noi / an (in USA) 1 % din cancere1 % din cancere VarstaVarsta: distributie bimodala 15- 35 ani: distributie bimodala 15- 35 ani > 55 ani> 55 ani in Romania distributie unimodala – 20-29 aniin Romania distributie unimodala – 20-29 ani SexSex : raport B: F= 1,3 - 1,4 : raport B: F= 1,3 - 1,4 (usoara (usoara

predominanta F pentru SN)predominanta F pentru SN)

Factori de risc:Factori de risc: Sex masculin;Sex masculin; Varsta 15-40 si > 55 ani;Varsta 15-40 si > 55 ani; AHC de Limfom Hodgkin;AHC de Limfom Hodgkin; Infectie EBV/mononucleoza infectioasa (virusul Infectie EBV/mononucleoza infectioasa (virusul

detectat uneori in celulele RS);detectat uneori in celulele RS); Imunodepresie (HIV/SIDA)Imunodepresie (HIV/SIDA) Administrare prelungita hormoni de crestereAdministrare prelungita hormoni de crestere

DARDAR

NU se poate preveni! Cauza necunoscuta!!NU se poate preveni! Cauza necunoscuta!!

Patogenia: ???Patogenia: ???

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC – LIMFOMUL HODGKIN CLASIC – TABLOU CLINICTABLOU CLINIC

Semne generale (B):Semne generale (B): - - febra fara alta cauzafebra fara alta cauza - scadere ponderala (> 10%) - scadere ponderala (> 10%) - transpiratii profuze- transpiratii profuze alte manifestari; prurit, anorexie, alte manifestari; prurit, anorexie, Semne legate de infiltarea tumorala Semne legate de infiltarea tumorala - adenomegalie - adenomegalie (80-90% cervical si supraclavicular), uneori (80-90% cervical si supraclavicular), uneori

dureroasa dupa ingestie alcool!dureroasa dupa ingestie alcool! - hepatomegalie - hepatomegalie (5%)(5%) / splenomegalie / splenomegalie (30%)(30%) - extranodale (respirator, os)- extranodale (respirator, os)

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC - LIMFOMUL HODGKIN CLASIC - DIAGNOSTICDIAGNOSTIC

BIOPSIE ganglionara / tesut implicatBIOPSIE ganglionara / tesut implicat

- - amprenta = Ex. citologicamprenta = Ex. citologic

- sectiuni in parafina- sectiuni in parafina

= Ex. histologic= Ex. histologic

= Ex. Imunohistochimic (CD15+, = Ex. Imunohistochimic (CD15+, CD 30+, PAX5+, CD20-/+, CD3-) CD 30+, PAX5+, CD20-/+, CD3-)

LIMFOAMUL HODGKIN CLASIC – LIMFOAMUL HODGKIN CLASIC – PROTOCOL DE STADIALIZAREPROTOCOL DE STADIALIZARE

Anamneza / Ex. obiectivAnamneza / Ex. obiectiv Rx. Torace / TAC ToraceRx. Torace / TAC Torace Eco. Abd. / TAC Abdomen Eco. Abd. / TAC Abdomen Biopsie medularaBiopsie medulara Analize laborator: Analize laborator: Hemoleucograma, Hemoleucograma,

LDH, VSH, Fbg, LDH, VSH, Fbg, β 2 microglobulina, β 2 microglobulina, Cazuri speciale : Cazuri speciale : RMN, Scintigrafie RMN, Scintigrafie osoasa, PET scanosoasa, PET scan

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC – LIMFOMUL HODGKIN CLASIC – STADIALIZAREA CLINICASTADIALIZAREA CLINICA(Clasificarea Ann Arbor)(Clasificarea Ann Arbor)

Stadiul I: Stadiul I: un singur grup ganglionarun singur grup ganglionar Stadiul II: Stadiul II: ≥ 2≥ 2 grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului Stadiul III: Stadiul III: grupe ggl de ambele parti ale diafragmuluigrupe ggl de ambele parti ale diafragmului

Stadiul IV: Stadiul IV: interesare visceralainteresare viscerala

Substadii: A = Substadii: A = fara semne generalefara semne generale

B = B = cu semne generalecu semne generale

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC - LIMFOMUL HODGKIN CLASIC - PROGNOSTICPROGNOSTIC

In functie de subtipul histologic:In functie de subtipul histologic: - - LH PL N prognostic excelentLH PL N prognostic excelent - LH DL prognostic nefavorabil- LH DL prognostic nefavorabil In functie de stadiu:In functie de stadiu: - stadii precoce - stadii precoce (st.I, II A, III A) (st.I, II A, III A) curabilitate = 80%curabilitate = 80% - stadii avansate - stadii avansate (st.II B, III B, IV ) (st.II B, III B, IV ) curabilitate = 50- 60 %curabilitate = 50- 60 %

Factori de prognostic advers:Factori de prognostic advers:

Varsta > 45 ani;Varsta > 45 ani; Stadiul IV de boala;Stadiul IV de boala; Hb < 10,5 g/dl;Hb < 10,5 g/dl; Limfocite < 600/Limfocite < 600/μμl sau < 8%;l sau < 8%; Leucocitoza > 15 000/Leucocitoza > 15 000/μμll Sex masculin;Sex masculin; SN II BNLI; DL.SN II BNLI; DL. Tumora “bulky”Tumora “bulky”

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC - LIMFOMUL HODGKIN CLASIC - TRATAMENTTRATAMENT

Terapie combinata:Terapie combinata:

- CHIMIOTERAPIE:- CHIMIOTERAPIE: cura ABVD:cura ABVD: zilele 1 si 15 zilele 1 si 15 (cura se repeta la 28 zile):(cura se repeta la 28 zile):

Adriamicin 25 mg/mAdriamicin 25 mg/m22 iv; iv; Bleomicin 10 u/mBleomicin 10 u/m22 iv; iv; Vinblastin 6 mg/mVinblastin 6 mg/m22 iv; iv; Dacarbazina 375 mg/mDacarbazina 375 mg/m22 iv. iv.

In general 6-8 cure (functie de stadiu, toleranta, rezultate, etc)In general 6-8 cure (functie de stadiu, toleranta, rezultate, etc)Se admite un PET scan dupa 3 cure pentru verificare rezultateSe admite un PET scan dupa 3 cure pentru verificare rezultate

cura MOPPcura MOPP (Cariolizina, Oncovin, Procarbazina, Prednison) (Cariolizina, Oncovin, Procarbazina, Prednison)

cura Stanford V cura Stanford V (Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastin/Vincristin, Mecloretamin, (Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastin/Vincristin, Mecloretamin, Etoposid, Prednison)Etoposid, Prednison) – mai scurta, dar rezultate inferioare fata de ABVD;– mai scurta, dar rezultate inferioare fata de ABVD;

cura BEACOPP cura BEACOPP (Doxorubicin, Bleomicin, Vincristin, (Doxorubicin, Bleomicin, Vincristin, Ciclofosfamid/Procarbazin, Etoposid, Prednison)Ciclofosfamid/Procarbazin, Etoposid, Prednison) – – rezultate superioare fata de ABVD in rezultate superioare fata de ABVD in stadiile avansate.stadiile avansate.

- RADIOTERAPIE: - RADIOTERAPIE: doza = 36- 40 Gydoza = 36- 40 Gy campuri de iradiere: zonele implicate, manta, “Y” inversatcampuri de iradiere: zonele implicate, manta, “Y” inversat

ABVD – efecte adverseABVD – efecte adverse PRECOCEPRECOCE (imediat dupa incepere tratament): (imediat dupa incepere tratament):

- alopecia;- alopecia;- greata, varsaturi;- greata, varsaturi;- mielosupresie;- mielosupresie;- neuropatie;- neuropatie;- alergie la Bleomicin (rar);- alergie la Bleomicin (rar);

TARDIVETARDIVE (luni-ani): (luni-ani):- infertilitate;- infertilitate;- toxicitate pulmonara (Bleomicin + RT);- toxicitate pulmonara (Bleomicin + RT);- cardiotoxicitate (Adriamicin);- cardiotoxicitate (Adriamicin);- al 2-lea cancer: leucemii, neo pulmonar, mamar, etc- al 2-lea cancer: leucemii, neo pulmonar, mamar, etc

(sdr Li-Fraumeni – mutatie gena TP53)(sdr Li-Fraumeni – mutatie gena TP53)