antihistaminice
Post on 07-Dec-2014
248 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
CAPITOLUL I ANTIHISTAMINICE
Sunt antagonişti competitivi ai histaminei. Nu împiedică eliberarea histaminei, nu inactivează
histaminaza ci blochează receptorii histaminergici, datorită asemănării structurale cu histamina,
împiedicând fixarea acesteia pe receptori. Corespunzător celor două tipuri de receptori histaminergici
există două grupe de antihistaminice H1 şi H2. În manifestările alergice sunt importanate mai ales
efectele histaminei obţinute prin activitatea receptorilor H1. Aceste efecte pot fi combătute, prin
antihistaminice H1.
ANTIHISTAMINICE H1
Baze fizico – chimice
Medicamentele anti H1 sunt antihistaminicele
clasice, cu structura generală: care conţine gruparea
etilamină, prezentă şi în molecula histamine.
Această grupare se găseşte şi alte amine natural
(acetilcolina, adrenalina şi noradrenalina, serotonina) şi în
structura multor antagonişti (anticolinergice,
ganglioplegice, adrenolitice, anestezice locale,
antispastice). De aceea multe antihistaminice, pe lângă acţiunea principală, de antagonizare a
efectelor histamine au şi unele din acţiunile acestor antagonişti iar substanţele din grupele respective
sunt şi antihistaminice.
Gruparea etilamină este prezentă în formă liniară, la cele mai multe antihistaminice, dar la
unele se găseşte într-o structură ciclică. În formula generală X poate fi azot, oxigen sau carbon,
rezultând respectiv:
a) Derivaţi de etilenamină;
b) Derivaţi de etanolamină (eteri aminoalchilici);
c) Derivaţi de alchilamină.
X poate fi azot făcând parte dintr-un nucleu fenotiayinic, când rezultă:
d) Derivaţi de fenotiazină. Printre antihistaminice mai sunt cuprinse şi substanţe cu alte
structuri.
De atomul reprezentat prin X se leagă „nucleul” antihistaminicicelor, R3 şi R4, având cel
puţin două grupări aril sau arialchil şi greutatea moleculară mai mare decât 150. Introducerea unui
substituient în para, la unul din inelele nucleului creşte acţiunea. R1 şi R2 sunt deobicei metil, care
conferă activitatea optimă dar pot fi şi radical pirolidinic.
Clasificarea antihistaminicelor H1 se face după structura chimică:
Etilendiamine: mepiramină, cloropiramină,
Fenotiazine: prometazină,
Etanolamine (eteri aminoalchilici): clemastină, clorfenoxamină,
Alchilamine (propilamine): feniramină,
Alte structuri: ciproheptadina, terfenadina, astemizol, acid spaglumic.
Antihistaminice H1 clasice (sedative) – au fost initial introduse in terapeutica; ele sunt inca
prescrise, deoarece efectul lor sedativ poate fi uneori benefic (de exemplu, in pruri-tul nocturn).
Dintre acestea fac parte: Clorfenoxamina – drajeuri; Prometazina – (Romergan, drajeuri,
sirop, fiole); Feniramina – comprimate; Nilfan – comprimate; Clemastina (Tavegyl – comprimate,
fiole); Ciproheptadina (Peritol – comprimate, sirop).
Avand o molecula lipofila, acest tip de antihistaminice H1 trec usor bariera hemato-encefalica,
producand somnolenta.
Antihistaminicele H1 de ge-neratia a-II-a, nesedative:
Astemizol (Hismanal), Cetirizina (Zyrtec), Loratadina (Claritine), Terfenadina (Teldane).
Generatia a II-a, avand o lipofi-lie scazuta, penetreaza greu prin bariera hemato-encefalica (lipofobe)
si au o afinitate redusa pentru receptorii H1 din sistemul nervos central, ceea ce inseamna ca nu au
efect sedativ si au, astfel, o toleranta imbunatatita comparativ cu antihis-taminicele clasice, putand fi
administrate si ziua.
Disocierea de receptorii H1 a antihistaminicelor de generatia a II-a este mai lenta comparativ
cu prima generatie de antihistaminice H1, prin urmare au un efect clinic prelungit si, astfel, ritmul de
administrare va fi la 12-24 ore, deci o mai buna complianta. AntiH1 clasice tind sa fie inlocuite de
antiH1 moderne, fara efect sedativ.
Baze farmacocinetice
Antihistaminicele H1 se absorb repede după administrare orală sau parenterală dar au
biodisponibilitate limitată datorită efectului primului pasaj hepatic. Picul seric se realizează după 2 - 3
ore, cu variaţii individuale mari. Legare de proteine 80 – 90%. Biotransformare înaltă cu eliminare
urinară. Astemizol şi terfenadina au circuit enterohepatic cu eliminare importantă în fecale.
Unii metaboliţi îşi păstrează activitatea (terfenadina şi astemizolul), iar alţi metaboliţi au chiar
activitate mai mare decât a substanţei iniţiale. Unele antihistaminice H1 sunt inductoare enzimatice.
La copii epurarea poate fi mai rapidă. În insuficienţa hepatică, dimpotrivă epurarea este mai lentă.
Căi de administrare - Preferabil p.o., se pot administra i.m. şi i.v.
Unele sunt active şi topic (cutanat şi pe mucoase). Se evită această modalitate de aplicare din
cauza sensibilizării şi fotosensibilizării şi a efectelor iritante, mai ales pe mucoase (antazolina ca şi
colir este mai puţin iritantă).
Baze farmacodinamice
Au două tipuri de acţiuni:
a) De antagonizare a fecetelor H1 ale histaminei;
b) Efecte proprii.
Primele nu apar decât dacă administrarea substanţelor este concomitentă cu existenţa în
organism a unei cantităţi de histamină liberă care produce efectele ei specifice evidente. Activitatea
antihistaminicelor de exprimă în numărul de doze letale de histamină contra cărora protejează
experimental. Substanţele diferă între ele prin intensitatea efectelor antiH1, durata acţiunii, tipul şi
intensitatea efectelor proprii.
AntiH1 inhibă intens acţiunnea histaminei asupra muşchilor netezi viscerali împiedicând
spasmul bronşic, intestinal, uterin. Inhibarea contracţiilor intestinale produse de histamină apare la
concentraţii de antiH1 mai mici, în comparaţie cu alte antispastice (neurotrope sau musculotrope). În
schimb antiH1 au efecte slabe asupra contracţiilor produse prin spastice neuro- sau musculotrope.
Acţiunile vasculare ale histaminei sunt numai parţial antagonizate de antiH1, întrucât vasele
conţin receptori H2 a căror activare are efecte asemănătoare cu H1. AntiH1 nu influenţează practic
secreţia gastrică spontană, nu inhibă dar uneori accentuează efectul stimulator al histaminei asupra
acestei secreţii, prin activarea anhidrazei carbonice.
Au acţiune antialergică inhibând fenomenele dependente de receptorii H1, îndeosebi cele
vasculare (dilataţie, permeabilitate) dar nu pe cele celulare, infiltrative. În doze mari diminuă sau
întârzie fenomenele inflamatoare, slăbind rezistenţa fiziologică la infecţii.
Dintre acţiunile proprii ale antiH1 importante sunt efectele inhibitoare asupra SNC ale
derivaţilor de etanolamină şi fenotiazină. Acestea sunt active în rău de mişcare, parkinsonism,
potenţează anestezicele generale, hipnoticele, analgezicele, anticonvulsivantele. Alte efecte ale
antiH1: parasimpatolitice, adrenolitice, antiserotonice, anestezice locale. Unele dintre aceste efecte
sunt utile terapeutic, altele reprezintă efecte adverse.
Baze farmacotoxicologice
Antihistaminicele produc relativ frecvent efecte adverse care sunt în general uşoare şi chiar
dispar după întreruperea tratamentului. Deprimarea SNC se manifestă prin astenie, somnolenţă,
ameţeli, tulburări de concentrare. Pentru a combate aceste efecte se administrează doza mai mare
seara iar în timpul zilei se asociază cu cafeină. Unele antiH1 pot produce stimularea SNC cu euforie,
nelinişte, insomnie, confuzie, tremurături, halucinaţii.
Aceste tulburări apar mai ales în supradozare la copii (probabil efecte anticolinergice).
Persoane cu leziuni cerebrale pot prezenta convulsii la supradozarea antiH1. AntiH1 mai produc:
tulburări digestive (hipoxie, hiposalivaţie, vome, diaree, constipaţie); reacţii alergice, mai frecvent
după aplicaţii locale; tulburări sanguine (leucopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică). AntiH1 cu
efecte anticolinergice pot produce hiposalivaţie, tahicardie, greutate la micţiune, tulburări de vedere.
Cele cu efecte antiserotoninice (ciproheptadina, ketotifen) produc creşterea apetitului.
Intoxicaţia acută. Antihistaminicile H1 pot provoca intoxicaţii acute, voluntare sau
accidentale, ultimile întâlnite mai ales la copii. Fenomenele dominante sunt somnolenţă sau somn,
până la comă şi acţiuni de tip anticolinergic (midriază, tahicardie, hiperemia tegumentelor). Uneori
fenomenele de inhibiţie a SNC pot fi precedate de simptome de excitaţie, până la convulsii.
Farmacoterapie
AntiH1 reprezintă un tratament simptomatic-patogenic al manifestărilor alergice. Efectele lor
sunt cu cât participarea histaminei la manifestările respective este mai mare. În măsura în care
intervin şi alte autacoide, efectele antiH1 sunt mai mici. AntiH1 nu influenţează procesul de
sensibilizare, nu se opun reacţiei antingen-anticorp. Nu au efecte evidente asupra reacţiilor alergice
inflamatorii. Influenţează predominant reacţiile alergice imediate, modificând mai ales tulburările de
permeabilitate capilară.
În polenoze (febra de fân, coriza spastică sezonieră, rinita spasmodică periodică, guturai de
fân) efectele sunt adesea intense dar uneori sunt necesare doze mari. Antihistaminicele scad
hipersecreţia nazală şi frecvenţa strănutului dar influenţează mai puţin congestia mucoasei. Uneori ,
chiar dacă un antihistaminic este inactiv la un bolnav, o altă substanţă poate fi eficace.
Mai mult după o perioadă de eficacitate un antihistaminic poate deveni inactiv. În acest caz se
schimbă substanţa. Când, după un timp, aceasta nu mai are efect, se poate reveni la prima.
Antihistaminicele sedative sunt mai eficiente în rinita alergică. Efectele bune se obţin cu
antihistaminice H1 în urticarie, edem angioneurotonic, afecţiuni pruriginoase (prurit anal sau vulvar,
prurit din ictere, dermatite de contact, înţepături de insecte, alergii la medicamente). Pot fi utile
pentru prevenirea unor efecte nefavorabile ale extractelor alergenice, în cursul hiposensibilizării. Nu
se obţin efecte evidente în virozele căilor respiratorii superioare, în criza de astm, boala serului
(diminuă fenomenele cutanate, nu influenţează tulburările articulare), dermatita atopică şi de contact.
Antihistaminicele H1 cu efect antiemetic sunt active în rău de mişcare. Alte indicaţii: vome
postoperatorii şi de sarcină, sindrom Ménière, în preanestezie (antiH1 cu efecte sedative), sindrom
parkinsonian, prurit în boala Hodgkin, la bolnavi cu radioterapie.
În prescrierea antiH1 se va avea totdeauna în vedere efectele asupra SNC. Substanţele sedative
ale SNC (fenotiazine, clorfenoxamina) se folosesc ca ,,antihistaminice de noapte”, înainte de culcare
şi la bolnavi care stau la pat. Sunt preferate în cazurile cu hiperexcitabilitate neuropsihică.
Substanţele fără efecte sedative sunt numite ,,antihistaminice de zi” şi sunt recomandate în tratament
ambulator (cloropiramina, feniramina). Trebuie subliniat că există bolnavi care reacţionează diferit la
antihistaminice, în ce priveşte efectul asupra SNC. De exemplu clorfenoxamina, puternic sedativ, la
mulţi bolnavi, nu produce deloc sedare la unii, în timp ce feniramina, bine suportat în general,
determină în unele cazuri efecte sedative intense.
Farmacoepidemiologie
Contraindicaţii: primul trimestru al sarcinei. Antihistaminicele H1 care produc fenomene de
deprimare SNC, cu somnolenţă, ameţeli, diminuarea reflectivităţii, nu vor fi administrate la
conducătorii auto şi la cei care au nevoie de integritatea coordonării neuromotorii în exercitarea
profesiunii (mecanici de locomotivă, dispeceri, instalatori de cabluri electrice, conducători
automacarale, coşari, zidari care lucrează pe schele). Alte contraindicaţii: insuficienţă hepatică,
renală, stări depresive. Nu se folosesc extern preparate topice cu antihistaminice H1 datorită riscului
crescut de sensibilizare.
Intoxicatia acutã cu antihistaminice AH1. Este favorizată de larga utlizare, ca automedicaţie, a
acestor medicamente; surprinzător, intoxicaţia acută cu AH1 este (totuşi) relativ rară; indicele
terapeutic ridicat oferă o siguranţă crescută în utilizare şi reduce astfel riscul apariţiei intoxicaţiilor
acute severe.
Intoxicaţia severă se caracterizează prin: edem cerebral, comă profundă, hipotensiune, colaps;
poate fi urmată de deces. Debutul simptomatologiei este evident la 30 minute - 2 ore, iar moartea se
poate produce la 2-18 ore sau uneori la câteva zile de la intoxicaţie;
Tratamentul intoxicaţiei cu antihistaminice H1. Aspirare şi spălături gastrice, dacă
medicamentul se mai găseşte în stomac. Repaus la pat, într-o cameră liniştită. Fenomenele de
excitaţie centrală, inclusiv convulsiile, necesită diazepam sau fenobarbital i. m., tiopental sodic sau
clorpromazină. Stările hipotensive grave se tratează cu substituenţi de plasmă. Dacă este necesar se
instituie respiraţie controlată.
Interacţiuni
Antihistaminicele H1 pot accentua: efectele deprimante centrale ale anestezicelor generale,
antidepresivelor (nu IMAO selectiv A), hipnoticelor, sedativelor, tranchilizantelor, clonidinei,
rezerpinei, opioidelor, alcoolului; efectele parasimpatolitice ale anticolinergicelor, antidepresivelor
triciclice, antiparkinsonienelor, anticolinergice, disopiramidei. AntiH1 diminuă efectele
anticoagulantelor de sinteză, androgenilor, progesteronului (inducţie enzimatică). Asocierea antiH1 cu
fenotiazine accentuează efectul sedativ şi cel anticolinergic. IMAO (inhibitor de monoaminoxidază)
produc creşterea efectelor antihistaminicelor.
top related