actualitati in dg. si trat. bolii parkinson

7/28/2019 Actualitati in Dg. Si Trat. Bolii Parkinson

1/167

ACTUALITIN DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL

BOLII PARKINSON

Prof. Dr. Bjenaru Ovidiu

(coordonator tiinific)

Media Med Publicis

- 2010 -


2/167

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

Actualiti n diagnosticul i tratamentul bolii Parkinson /

coord. tiinific: prof. dr. Ovidiu Bjenaru. - Bucureti :

Media Med Publicis, 2010

ISBN 978-606-92489-1-1

I. Bjenaru, Ovidiu (coord.)

616.858


3/167

ACTUALITI

N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTULBOLII PARKINSON


4/167


5/167

CUPRINSCuvnt nainte .........................................................................................................................................................x

Ovidiu Bjenaru

1. Etiopatogenia bolii Parkinson.......................................................................................................................xx

Szsz Jzsef Attila

2. Complicaiile non-motorii ale bolii Parkinson......................................................................................xx

Ovidiu Bjenaru

3. Simptomele motorii din boala Parkinson...............................................................................................xx

Mihaela Simu

4. Evaluarea pacientului cu boal Parkinson ..............................................................................................xxCristina Panea

5. L-DOPA n terapia bolii Parkinson ............................................................................................................xx

Cristian Dinu Popescu

6. Tratamentul medicamentos al bolii Parkinson (cu excepia levodopa) ..................................xx

Perju-Dumbrava Lcrmioara, Muntean Maria Lucia, Tohnean Nicoleta

7. Terapia intervenional n boala Parkinson ...........................................................................................xx

Amalia Ene

8. Neuroreabilitarea pacientului cu boala Parkinson.............................................................................xx

Aurora Constantinescu

9. Recomandri de abordare terapeutic a pacienilor cu boala Parkinson...............................xx

Ovidiu Bjenaru


6/167


7/167

CUVNT NAINTE

Boala Parkinson i afeciunile nrudite constituie unul dintre domeniile dinneurologie care n ultimii 20 ani au nregistrat o dezvoltare n cunoatere frprecedent, ncepnd cu identificarea formelor monogenice de boala cu transmi-tere familiali pn la rsturnarea complet n ultimii 10 ani, prin studiile luiHeikko Braak a concepiei exclusiv dopaminergice, monolezionale i motorii

privitor la natura acestei afeciuni neurodegenerative. Pe lng aceste schimbriconceptuale majore, multe alte date noi privind boala Parkinson au devenit ntr-un timp extrem de scurt deja noiuni curente atunci cnd vorbim despre fiziopa-tologia, diagnosticul i tratamentul acestei afeciuni.

Ce tim astzi despre boala Parkinson ?tim c este o boal neurodegenerativ progresiv multilezional care afec-

teaz preferenial zone multiple din sistemul nervos central dari din componen-ta periferic a sistemului nervos vegetativ, i chiar alte structuri non-neurale din

afara SNC, unele dintre aceste leziuni precednd cu muli ani apariia primelorsemne caracteristice sindromului motor de parkinsonism, care nc reprezintmomentul n care diagnosticul de boala Parkinson poate capta certitudine clini-c. Mai tim aproape sigur c, exceptnd formele familiale cu defect monogenicidentificat i bine caracterizat i cu transmitere mendelian, marea majoritate acazurilor care se ncadreaz n conceptul de boala Parkinson idiopatic repre-zint probabil forme ct se poate de diferite n care unul sau mai mul i factoride susceptibilitate genetic interfereaz cu diferii factori de mediu care induc oserie de evenimente patogenice celulare extrem de complexe n care n cele dinurm rezult o prbuire energetic prin disfuncie mitocondriali o alterare aprocesrii unor proteine intracelulare care duc la apariia unor incluziuni patolo-gice avnd ca element comun alfa-synucleina (cu structura molecular norma-l sau modificat); toate aceste evenimente genereaz moartea neuronal prinapoptoz n focare multiple i ntr-o succesiune topografic particulari ncneexplicat definitiv. Are acest mod de propagare a leziunilor ceva asemntorcu bolile prionice n care anomalii ale unor proteine celulare modific transmi-terea semnalizrii intercelulare facilitnd astfel extensia la distan a procesului

neurodegenerativ ? Exist din ce n ce mai multe argumente care susin aceastipotez dar acestea sunt nc departe de a fi definitive.


8/167

Mai tim c aceast boal are stadii presimptomatice i clinice premotoriicare nc nu ne permit un diagnostic de certitudine n formele precoce de boaln care instituirea unui tratament de modificare a evoluiei ar putea ameliorasemnificativ calitatea vieii acestor bolnavi, i de aceea ncercm s gsim moda-

litile de a pune un diagnostic de certitudine ct mai precoce. tim de asemeneac n afar tulburrilor motorii clasice, aceti pacieni au multe alte tipuri de ma-nifestri unele extrem de severe precum depresia, demena, tulburrile psihoticei de control al impulsurilor comportamentale.

Mai tim c dei soluiile terapeutice actuale sunt uneori de-a dreptul specta-culoase sub aspect simptomatic i al ameliorrii calitii vieii, ele au n acelaitimp i riscul unor efecte secundare redutabile care uneori creaz o nou patolo-gie inerent ameliorrii bolii n sine. Dar apari noi ntrebri precum arfi aceeacare se refer la modul n care s obinem i ameliorarea bolii i s controlmi reaciile secundare (poate cea mai dificil ntrebare din punctul de vedere almedicului practician, dari al pacientului !).

La toate aceste aspecte precum i la multe altele, Societatea de Neurologiedin Romnia a ncercat s ofere rspunsurile pe care datele din cercetrile icunotinele actuale la nivel internaional le permit, colegilor neurologi din Ro-mnia prin intermediul unor cursuri de cte o zi care se desfoar n principalelecentre universitare din ari a cror informaie este sintetizat n acest volum.Desigur c nici n aceste ntlniri cu ceilali colegi din ari nici n paginile

acestui volum nu pot fi cuprinse toate datele actuale privitoare la acest subiect,avnd n vedere dinamica noilor informaii care provin din cercetrile de naltperforman care se desfoar n marile centre medicale ale lumii. Noi am n-cercat s aducem n discuie ceea ce am crezut prin prisma experienei noastrede clinicieni practicieni, c este mai relevant i mai actual tocmai pentru practicamedical curent. De aceea ne cerem scuze pentru toate lipsurile pe care cei cevor citi aceste pagini le vor descoperi cu siguran.

Este pentru mine o datorie de onoare de a mulumi n primul rnd colegilor

mei care cu druire, entuziasm i bun credin s-au angajat n aceast activi-tate suplimentar folosindu-i energia pentru a realiza n condiii ct mai buneobiectivul propus, i anume acela de a contribui ca i neurologii din Romnia sfie capabili s neleagi s-i ngrijeasc pe semenii lor bolnavi aproape la felde bine ca i colegii notri din rile lumii n care posibilitile materiale i deorganizare ale sistemului medical sunt cu mult mai generoase. Dei numele lorle vei regsi la fiecare capitol din acest volum, cred c trebuie s le mulumesci pe aceast cale, mcar menionndu-i: Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Prof.Dr. Lcrmioara Perju-Dumbrava, Prof. Dr. Mihaela Simu, Conf. Dr. Cristina

Panea, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, ef lucrri Dr. Josef Szasz, Cercettorpr. Amalia Ene.


9/167

Nu n ultimul rnd trebuie s mulumesc colegilor din Reprezentana pentruRomnia a Companiei Novartis, fr sprijinul creia toate inteniile noastre buneprobabil c nu s-arfi putut concretiza.

Bucureti, 10 mai 2010Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru

Preedinte al Societii de Neurologie din Romnia


10/167


11/167

ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON


12/167


13/167

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 13

ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSONef lucr. Dr. Szsz Jzsef AttilaUMF Trgu-Mure

Etiologie

1. Vrsta ca factor de riscnc la nceputul secolului XX, Gowers a presupus ca posibil cauz a BP

procesul de mbtrnire precoce. Debutul bolii ntre decada a 5-a i a 6-a, cu

creterea semnifi

cativ a frecvenei odat cu avansarea vrstei (frecvena maxi-m ntre 60-70 ani) este argumentul principal, din punct de vedere epidemiolo-gic, al rolului vrstei ca factor de risc. La ora actual ns este dificil de precizatce poate fi acceptat ca fiziologic i ce este patologic n procesul de mbtrnire,respectiv dac procesele fiziopatologice din BP sunt elemente ale unui complexproces de senilitate precoce.

SNC nu se schimb uniform odat cu avansarea vrstei. Este unanim accep-tat degradarea mai rapid a sistemului dopaminergic mesostriatal, n timp cealte structuri sufer modificri nesemnificative sau rmn neschimbate. Existobservaii conform crora degenerarea sistemului dopaminergic legat de vrsteste mai important la brbai (de reinut c raportul brbai/femei n BP estesupraunitar n toate statisticile).

Odat cu avansarea vrstei, i n condiii fiziologice, se remarc o distruciemai accentuat a neuronilor substanei negre (SN), iar concentraia dopaminei(DA) poate ajunge la jumtate din valoarea avut la natere. Este demonstratde asemenea, n paralel cu vrsta, scderea activitii tirozin-hidroxilazei i adopa-decarboxilazei (DDC), respectiv accentuarea activitii MAO-B (n spe-

cial la nivelul SN), aspecte care duc toate la un deficit de DA. n accepiuneextrem, am putea deci enuna, c la o vrst suficient de avansat, apariiasemnelor parkinsoniene arfi obligatorii (fapt infirmat ns de practica cotidian;vrsta avansat nu poate fi privit ca boal). mpotriva acestei teorii amintim iobservaia conform creia DA administrat persoanelor vrstnice (mbtrnirefiziologic) nu duce la ameliorarea performanelor motorii.1

La ora actual se consider c agravarea semnelor axiale (mersul ireflexele posturale) este rezultatul comun att al bolii ct i al procesului de m-

btrnire. Studii comparative la parkinsonieni cu debutul bolii la vrst medierespectiv avansat, au raportat n mod constant scoruri UPDRS mai ridicate pen-


14/167

14 /

tru cei din urm (considernd durata bolii comparabil). n mod specific au fostobinute scoruri mai mari pentru rigiditate, bradikinezie, tulburri axiale, dar nui pentru tremor.2

2. Genetica bolii Parkinsonnsui James Parkinson (1755-1824) n descrierea original An Essay onthe Shaking Palsy a considerat afeciunea ca fiind una genetic. Ulterior, pentrumai mult de un secol, s-a considerat rolul factorilor de mediu ca fiind determi-nant n iniierea proceselorfiziopatologice care duc n final la boal. n ultimeledecenii au fost identificate 16 gene care cauzeaz formele cu transmitere mono-genic a bolii. Cu toate acestea, mutaiile i locus-urile deocamdat identificatepar a fi responsabile doar ntr-un numr relativ mic de cazuri. Substratul genetical majoritii cazurilor de BP, care nu prezint un model clar, mendelian, detransmitere, rmne nc neidentificat.3-5

Studiile caz-control au indicat o cretere de 2-14 ori a incidenei bolii larudele apropiate ale bolnavilor cu BP. Un alt aspect important este c dei rataconcordanei la gemenii monozigoi, pentru boala evident clinic, este mic, eaeste mult mai mare dac prin technici de neuroimagistic moderne (tomografiecu emisie de pozitroni - PET, tomografie computerizat cu emisie unic de fo-toni - SPECT) se urmrete rata declinului subclinic al funciei dopaminergicestriatale.6

2.1. Mutaii ale genei pentru alfa-synuclein

Piatra de hotar n cercetrile geneticii BP este considerat descoperirea uneimutaii a genei de pe cromosomul 4q21-q23 care encodeaz alfa-synucleina(gena Park 1). S-a demonstrat astfel c mutaia unei singure gene poate determi-na BP.

Rolul important al alfa-synucleinei n patogeneza BP este suspectat nu numaidatorit acestei mutaii n formele de BP familial ci i pentru faptul c aceastaeste un constituent de baz al corpilor Lewy (caracteristici BP idiopatice).7

Alfa-synucleina este o protein solubil, cu greutate molecular mic, pre-zent n majoritatea regiunilor cerebrale, ns cu localizare preponderent la ni-velul terminailor nervoase presinaptice. Forma mutant a alfa-synucleinei sesupune unui proces de auto-agregare care n final duce la formarea unorfibrilede tipul corpilor Lewy. Nu se cunoate cauza agregrii spontane a alfa-synu-cleinei n BP sporadici nici care sunt factorii i modul n care acetia ar puteadetermina locul de precipitare (fapt ce ar permite diferenierea BP de alte synu-cleinopatii, cum arfi demenele cu corpi Lewy). De asemenea, nu se poate

explica selectivitatea relativ a lezrii neuronale limitat la celulele dopaminer-gice, n condiiile prezenei alfa-synucleinei n majoritatea ariilor cerebrale.7-10


15/167


2.2. Mutaii ale genei Parkin

A doua gen descris ca avnd rol n patogenia BP este gena Park 2, (iden-tificat pe braul lung al cromosomului 6q23-27). S-a demonstrat c mutaiilegenei Park 2 sunt responsabile de producerea unei forme autosomal recesive de

parkinsonism juvenil. Park 2 este o protein localizat n citosol, dar asociati membranelor, ce funcioneaz ca o ubiquitin-ligaz n calea de degradare aproteinelor. Mutaiile Park 2 par sfie cea mai frecvent cauz de BP cu debutprecoce (un recent studiu european identificnd mutaii ale genei parkin la 47%dintre pacienii cu parkinsonism precoce). n condiii normale gena codific oprotein numit parkin, format din 465 aminoacizi. Un studiu francez efec-tuat pe un lot de 100 bolnavi parkinsonieni cu debut precoce al bolii (nainte de45 ani), a artat mutaii ale genei la 77% din cazurile cu debut nainte de 20 ani.2

De remarcat ns faptul c aceast form de BP este caracterizat de o dege-nerare nigric fr prezena corpilor Lewy (considerai marca neuropatologicspecific BP). S-a conturat astfel ipoteza c neurodegenerarea nigric selecti-v este produs de mai multe perturbri metabolice (deocamdat neidentificate)care implic la un moment dat alfa-synucleina i parkin. n funcie de naturaexact a acestor perturbri, formarea corpilor Lewy poate sau nu s reprezinte ocaracteristic a procesului degenerativ.11-13

2.3. Factori de risc genetici. Alte mutaii posibile

A treia gen descoperit este Park 3, avnd locusul pe 2p13. Mutaiile aces-teia arfi responsabile de anumite forme de parkinsonism autosomal dominant,ns nu a fost nc descoperit proteina codificat de aceasta.

n ultimii 10 ani au mai fost descrise 10 gene i locus-urile acestora, care arputea fi asociate cu BP cu debut precoce (Tabelul 1). Cea mai investigat este genaPark 8. O singur mutaie a dardarinei (PARK 8), cunoscut ca LRRK2 (Leuci-ne-Rich Repeat Kinase) pare sfie cea mai frecvent identificat att n cazurilefamiliale de BP (2,8-6,6%) ct i n cele sporadice (2-8%). Aceast mutaie nu a

fost descris n sindroamele parkinsoniene altele dect BP idiopatic respectivboala Alzheimer. Produce BP cu tablou clinic obinuit, cu debut la vrste varia-bile i rspuns bun la L-dopa (i dezvoltare ulterioar de complicaii motorii).2

Aceste studii au demonstrat existena unor forme de parkinsonism induse ge-netic. Este ns o certitudine c numai un numr redus de bolnavi pot fi inclui naceast categorie, majoritatea fiind cazuri sporadice. Se presupune ci la acestecazuri de BP, factorii genetici ar putea fi implicai. Astfel a fost iniiat analizaunor aa-numii factori de risc genetici. Muli autori consider c exist o re-

laie strns ntre BP i factorii amintii. Pot fi enumerai n aceast categorie:anamneza familial pozitiv, polimorfismul genei citocromului P 450, al genei


16/167

16 /

COMT, al genei pentru receptorii D2, respectiv gena enzimei complex-I a lan-ului respirator.

Tabelul 1

Nume Cromosomul Locus GenaPark 1 Chr 4 4q21-23 -synucleina

Park 2 Chr 6 6q23-27 parkin

Park 3 Chr 2 2p13 necunoscut


Park 5 Chr 4 4p14-15 UCH-L1

Park 6 Chr 1 1p35-36 PINK 1

Park 7 Chr 1 1p36 DJ-1

Park 8 Chr 1 12p11 LRRK2



Park 11 Chr 1 2q36-37 necunoscut

Park 12 X necunoscut

Park 13 2p-13 HTRA2

Park 14 2q21 PLA2G6

Glucocerebrosidase 1q21 GBA

POLG1 15q25 Polg1

Importana factorilor genetici este subliniat i n cazurile de asociere asemnelor parkinsoniene la alte afeciuni eredo-degenerative. Astfel, de locusul17q21 pot fi legate sindroame parkinsoniene n cadrul: complexului demen-parkinsonism-scleroz lateral amiotrofic, degenerare palido-ponto-nigric re-spectiv glioza progresiv subcortical familial. n sindromul demen fronto-temporal-parkinsonism, legat tot de cromosomul 17, a fost demonstrat mutaiagenei tau.4,14

Pentru cazurile sporadice de BP, care sunt majoritare, se presupune posibili-tatea unui fenomen de sumaie a mai multor gene, care s induc o predispoziiepentru boal.

Aceast predispoziie poate induce riscul degenerrii neuronilor dopaminer-gici, acionnd sinergic cu factori de mediu, toxine etc.

n accepiunea actual, BP sporadic poate fi rodul aciunii concertate afactorilor genetici i a celor de mediu.2

3. Rolul factorilor de mediu

Studii epidemiologice din ultimele dou decenii au evideniat asocierea unuirisc crescut de BP cu expunerea la o gam variat de substane toxice, cum ar


17/167


fi ierbicidele, pesticidele (de exemplu paraquat), diveri poluani industriali irurali.

Piatra de hotar a acestei recunoateri este aa-numitul MPTP-story. n anii70 a fost recunoscut frecvena mare a diferitelor semne parkinsoniene la con-

sumatorii de droguri (derivai semisintetici de heroin, n special Extasy). Prin-tre aditivii acestora se gsete substana numit metil-phenil-tetrahydro-piridin(MPTP), care nu este o substan toxic dar strbate uor bariera hemato-ence-falic. Un metabolit al acesteia, MPP+ (metil-phenil-piridin) este o neurotoxinputernic (fiind acumulat la nivel mitochondrial, exercit un puternic efect deinhibare al lanului respirator, conducnd la scderea produciei de ATP i lagenerarea de specii reactive de oxigen). Transformarea MPTP este un procesdependent de MAO-B. Aceast neurotoxin afecteaz cu mare selectivitate celu-lele SN, provocnd astfel un important deficit de DA la nivel nigro-striatal. Un

efect asemntor (dar mai redus ca importan) se presupune n cazul mai mul-tor aditivi alimentari (colorani, conservani). De remarcat c structura chimica paraquatului seamn cu cea a MPTP i faptul c MPTP se folosete pentruinducerea sindromului parkinsonian la animale de experien (fiind modelul ex-perimental unanim acceptat).1,16

n ultimii ani au aprut date care sugereaz c anumite substane toxice alelanului respirator pot fi sintetizate endogen (proces care este augmentat de ex-punerea la factori toxici sau inflamatori).

Rolul toxic al manganului a fost recunoscut nc la nceputul secolului XX(angajaii minelor de mangan prezentau frecvent un sindrom neurologic dominatde tremor, hipokinezie i rigiditate). Simptomatologia a putut fi reprodusi laanimale de experien prin expunere la mangan. Examinrile histologice ulteri-oare au pus n eviden degenerarea necrotic a celulelor striatale. S-a demon-strat c nu manganul n sine este citotoxic, ci acesta are efect inhibitor asupradiferitelor mecanisme celulare de aprare, cu rol de scavenger, cum arfi cata-laza, glutationul i n mai mic msur peroxidaza (sunt accentuate astfel stresuloxidativ i peroxidarea lipidic). De altfel, parkinsonismul indus de expunerea

la mangan reacioneaz bine la tratamentul cu levodopa.1Rolul intoxicaiei cu monoxid de carbon n inducerea unor sindroame neu-rologice care includ i semne parkinsoniene este de asemenea de mult cunoscut.Responsabile de aceast simptomatologie sunt infarctele cerebrale multiple carese produc (la nivelul hipocampului, al trunchiului cerebral respectiv al ganglio-nilor bazali), ceea ce explic potenialul relativ ridicat de ameliorare dup maimulte luni sau chiar ani (nu este vorba deci despre un proces degenerativ pro-gresiv).1

Dintre solvenii organici cel mai frecvent amintit este disulfidul de carbon,

ns intoxicaiile cu acesta sunt rare (i acesta poate induce parkinsonism la ani-male de experien, prin distrugerea neuronilor nigro-striatali).


18/167

18 /

Studii epidemiologice din China i Taiwan au evideniat c BP este mult mairar n China dect n Europa occidental, totodat incidena i prevalena BPn Taiwan este semnificativ mai mare dect n China (asemntor Europei occi-dentale). Acest studiu a demonstrat c factorii de mediu (Taiwanul fiind mult

mai industrializat n perioada menionat) sunt mai importani dect cei de rasn patogenia BP.16

4. Ali factori

4.1. Fumatul

Relaia invers dintre fumat i BP este o observaie veche, sugernd un even-tual efect simptomatic sau protector al tutunului.17

Acest aspect a fost studiat n cazul gemenilor monozigoi (deci cu factori

genetici similari), dintre care unii au suferit de BP, iar alii nu i s-a demonstratfrecvena mai mare a bolii n rndul nefumtorilor.18 Este interesant c acestefect protector se valideaz la rasa alb respectiv asiatici i lipsete la hispanicii afro-americani. Nu se cunosc mecanismele care stau la baza acestor efecte. Secontureaz dou ipoteze: nicotina crete eliberarea dopaminei la nivel striatal re-spectiv dioxidul de carbon ar avea efect de scavenger asupra radicalilor liberiprodui.2

4.2.Cafeauai cofeina

Mai multe studii au descris relaia invers dintre consumul de cafea i BP(intens semnificativ la brbai). S-a studiat de asemenea corelaia ntre cofein,nivelul estrogenic post-menopauzi riscul de BP. Rezultatele studiului au artatrolul protector al cofeinei la femeile fr substituie hormonal estrogeniciun risc crescut de BP asociat abuzului de cofein la femei care folosesc preparateestrogenice.19,20

4.3. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

Inflamaia i stresul oxidativ sunt implicate n mecanismele patogenice aleBP. Un posibil efect neuroprotector a fost demonstrat in vitro, ns studiile efec-tuate pe loturi mari de subieci au produs rezultate contradictorii: de la efectulprotector al tratamentului cronic cu AINS, altele dect aspirina (mai ales dupo perioad de peste 2 ani) respectiv aspirina administrat cronic (dar numai lafemei) pn la lipsa efectului protector (dou studii recent finalizate n SUA).2

4.4. Ali factori studiai

Exist numeroase studii care au cutat legturi ntre regimul alimentari ris-

cul de BP. Astfel s-a demonstrat c regimul hipocaloric scade riscul att pentruboala Alzheimer (BA) ct i pentru BP (mai ales dac este instituit n jurul vrstei


19/167


de 20 ani, dup maturaia sexual). O corelaie i mai strns s-a gsit ntre con-centraia plasmatic de homocystein (normal: 5-15 M); la o valoare de peste10 M crete considerabil riscul pentru BA, ipotez plauzibili pentru BP. Su-plimentarea dietei cu 400 g acid folic duce la o scdere a homocysteinemiei cu

2-5 M, fapt ce reduce cu 2-4 ori riscul de BA. Nu exist nc evidene care svalideze din punct de vedere terapeutic aceast ipotez la boala manifest.21

A fost studiat i efectul suplimentrii alimentaiei cu vitamine (E, C, carotenetc.) i s-a demonstrat c nu par s reduc riscul de boal. Faptul c regimul bo-gat n vitamina E scade totui riscul de BP, sugerez c ali factori (componeni)au acest efect.22

De asemenea, interesant este observarea unei legturi ntre excesul ponderali tulburri ale sistemului nigro-striatal i implicit riscul de BP. Concluziile unuistudiu au artat c grosimea esutului celular subcutanat n regiunea tricipital

este direct proporional cu riscul de BP.23S-a studiat relaia dintre sindroamele depresive i BP. Un studiu retrospectiv

pe numr mare de pacieni a pus n eviden frecvena semnificativ mai mare aBP la pacienii care au suferit de depresie n antecedente.24

Patofiziologie

1. DopaminaSintetizat n special la nivelul neuronilor dopaminergici (dari n alte struc-

turi) din L-tirozin, via L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin (levodopa), dopamina(DA) este concentrat n vezicule intracelulare. n condiii fiziologice DA esteeliberat prin mecanisme Ca-dependente n fanta sinaptic unde se leag fiede receptorii dopaminergici postsinaptici fie de autoreceptorii situai la nivelulmembranei presinaptice. Inactivarea DA se produce prin mecanisme multiple:

Recaptare n terminalele dopaminergice i depozitarea ei n vezicule (po-

sibilitate de reutilizare rapid), Inactivare enzimatic: Monoamino-oxidaza tip B (MAO-B), enzim prezent la nivel mito-

chondrial Catecol-O-metil-transferaza, enzim activ preponderent la nivelul

celulelor glialePrincipalul metabolit al DA este acidul homovanilic.

2. Rolul dopaminei

Elementul patologic caracteristic BP este pierderea neuronilor dopaminergicidin substana neagr, pars compacta (SNc). Se consider c simpromatologia de-


20/167

20 /

vine manifest cnd aceast pierdere depete 70%. Acest proces declaneazo serie de mecanisme de compensare (multe dintre acestea incomplet elucidate):

Creterea ratei de sintez respectiv eliberarare a DA de ctre terminaleledopaminergice nc viabile,

Scade rata de inactivare a DA, Prin scderea numrului de terminale dopaminergice, scade i numrullocus-urilor de recaptare a DA,

DA ajuns n spaiul extracelular difundeaz la distane mai mari ipersist pe o perioad mai lung (posibilitate de a stimula receptori dopa-minergici mai deprtai dect n condiii normale),

Sintez extraneuronal de DA (n special la nivelul celulelor gliale).

3. Leziunea parkinsonianNeuronii rmai nc funcionali n SNc prezint corpi Lewy, marca ana-

tomo-patologic specific BP. Aceste incluziuni citoplasmatice eozinofilice au ostructurfilamentoas, avnd ca principal constituent -synucleina (situat pre-dominant la periferia incluziunilor, zona centralfiind mai bogat n ubiquitin).Cauza apariiei i acumulri excesive a acestei leziuni rmne necunoscut(chiar dac alte 70 de proteine filamentoase au fost asociate cu corpii Lewy,-synucleina este considerat ca avnd rol cheie n patogeneza BP). BP apareastfel ca o consecin a tulburrii de procesare intracelular a proteinelor.

Nu exist un consens cu privire la semnificaia patologic a corpilor Lewy.Ei sunt considerai fie rezultatul final al unui proces defensiv euat de izolarea proteinelor toxice sau din contr, sunt principalii responsabili pentru clearen-ce-ul ineficient al proteinelor aberante, i prin urmare, principala cauz a moriineuronale. Existi opinii conform crora sunt doar un epifenomen inofensivi un marker al afectrii celulare. Prezena corpilor Lewy n regiuni corticale ncare nu s-a evideniat pierdere neuronal (de exemplu, n neocortex) i prezenalor ntr-un numr relativ mare de pacieni vrstnici care nu au prezentat semne

parkinsoniene, sugereaz c simpla prezen a acestor incluziuni nu este sufici-ent pentru a produce moarte celular.25

Dei corpii Lewy sunt descrii n BP, recent au fost identificai i n alte afec-iuni neurodegerative mai rare. Prototipul acestora este demena cu corpi Lewy(DLB), care se difereniaz de BP idiopatic prin rspndirea (corticali sub-cortical) a corpilor Lewy i apariia precoce a demenei.2

n literatura ultimilor ani apare i noiunea de corpi Lewy incidentali, de-scrii la pacieni decedai n urma unor afeciuni extracerebrale i care nu pre-zentau simptome neurologice. Semnificaia acestor leziuni nu este cunoscut.25


21/167


4. Stadializarea BraakCercetrile ultimilor ani par s revoluioneze cunotiinele noastre despre lo-

calizarea i diseminarea n timp a leziunilor caracteristice BP. Astfel Braak icolab. n 2004 au formulat teoria conform creia BP nu ncepe n SN cum s-a

presupus pn atunci, ci la nivelul bulbului olfactiv respectiv nucleul dorsal alnervului vag, apoi urmeaz diseminarea spre celelate zone afectate: locus coe-ruleus, nuclei raphe-ului, ganglionii bazali (cnd simptomatologia devine mani-fest). Propagarea procesului patologic spre regiunea frontal este responsabilpentru declinul cognitiv respectiv demen. Studii ulterioare susin doar parialacest pattern de propagare a leziunilor (au fost raportate studii n care cazurilecare nu se ncadreaz n acest mod de progresie a bolii atinge 47%!). De altfel,nsui Braak recunoate c exist excepii de la modelul propus (n studiul su de

referin 19 cazuri din 301).25

O alt ipotez, mai controversat, propune ca punct de start pentru BP plexulmesenteric sau alt localizare. Astfel s-ar explica polimorfismul parkinsonismu-lui premotor: pierderea simului olfactiv, constipaia, fragmentarea somnului,tulburrile de faz REM etc.2

Patogenez

1. Stresul oxidativEste unanim acceptat faptul c stresul oxidativ are o importan deosebit n

iniierea i meninerea proceselorfiziopatologice care stau la baza BP.27,28 Stresuloxidativ (cea mai investigat ipotez pentru etiologia BP) presupune deplasareaproceselor biochimice intracelulare spre o oxidare excesivi epuizarea rapida mecanismelor reductoare compensatorii, fenomene care duc spre peroxidarelipidici n final la moarte celular. Radicalii liberi (specii reactive de oxigen,cum arfi radicalul superoxid, oxidul nitric i n special radicalul hidroxil) au attefect citotoxic direct, ct i efect toxic asupra complexului mitochondrial I, deciaugmenteaz peroxidarea lipic.

Existi n condiii fiziologice un declin progresiv care afecteaz att ne-uronii din SNc ct i coninutul de DA al ganglionilor bazali; declin care seaccentueaz odat cu vrsta. Se consider c n BP simptomele devin manifestecnd se pierd 70-80% din neuronii dopaminergici striatali i 50% din neuroniidopaminergici din SNc.

Analize postmortem au estimat c rata pierderii celulare n SNc este de apro-ximativ 5% pe decad. Numrul de celule nigrice n BP sunt reduse cu aproxi-


22/167

22 /

mativ 50% la instalarea simptomatologiei (comparativ cu martori de aceeai vr-st), i odat cu agravarea bolii apare o progresie exponenial a morii celulare.Investigaii moderne de neuroimagistic funcional (PET i SPECT) au artato rat mai mare a declinului dopaminergic striatal (pn la 12% pe an), dari

aceste studii au estimat c este nevoie de 4-5 ani de evoluie a bolii ca simpto-matologia s devin manifest.28

Cercetrile ultimilor ani s-au concentrat asupra stresului oxidativ care inter-acioneaz cu disfuncia mitochondrial, disfuncia UPS (ubiquitin-proteasomesystem), excitotoxicitatea, perturbarea balanei calciului, inflamaia i apoptoza.Aceste fenomene se amplific reciproc ntr-un cerc vicios al toxicitii care ducla disfuncii neuronale i n final la moarte celular.2

SNC este caracterizat de o vulnerabilitate excesiv n faa stresului oxidativ.

Explicaiile acestui fapt arfi: n SNC exist cantiti mari de lipide polinesaturate (componente mem-

branare, totodat substratul peroxidrii lipidice); nevoia i utilizarea de oxigen de ctre SNC este foarte mare; SNc are concentraii crescute de ioni de Fe (cu efect catalizator asupra

proceselor oxidative); SNC dispune de un numr redus de mecanisme scavenger mpotriva

radicalilor liberi;

capacitatea de regenerare limitat a SNC.Exist totui mecanisme defensive mpotriva radicalilor liberi. Acestea sunt: enzime catalizatoare ale produilor oxidativi: superoxid-dismutaza, glu-

tation-peroxidaza (GSH) i catalaza; substane neutralizante de radicali liberi, de exemplu vitamina C; oxigenul molecular, care este inactiv; depozitarea fierului n forme inactive (ferritina, transferrina).Creterea stresului oxidativ n BP este susinut de urmtoarele evidene:

creterea peroxidrii membranare la nivelul SNc; creterea nivelelor car-bonyl n toate regiunile creierului;

creterea nivelului acidului tiobarbituric (rezultatul produilor secun-dari ai peroxidrii lipidelor) nsoit de scderea nivelului de acizi graipolinesaturai (substratul peroxidrii);

creterea 8-hidroxi-2-deoxi-guanozin (indicator al lezrii ADN-ului in-dus de radicali liberi de oxigen);

scderea activitii unor enzime ale catabolismului fosfolipidic n SN (su-

gernd un turn-over fosfolipidic ncetinit, fiind astfel diminuat capaci-tatea de reparare rapid a leziunilor oxidative ale membranei).2,29


23/167


2. Disfuncia UPS (ubiquitin-proteasome system)UPS reprezint o cale complex de identificare, etichetare i livrare a pro-

teinelor nedorite ctre sistemul proteasomic 26/20S pentru a fi procesate. Re-cent au fost identificate proteine care inhib acest sistem. Acestea par a regla

activitatea proteasomic i previn distrucia excesiv a proteinelor eseniale.Alterarea capacitii UPS de a elimina proteinele nedorite este consideratun factor important n patogeneza BP. Studii in vitro (pe celule mesencefalice)au demonstrat c inhibarea sistemului UPS duce la degenerarea neuronilor do-paminergici n paralel cu acumularea de incluziuni care conin -synucleiniubiquitin. Un efect sinergic a fost demonstrat n condiiile asocierii stresuluioxidativ. Un recent studiu in vivo a dovedit relaia direct ntre inhibarea UPS iacumularea -synucleinei respectiv degenerarea nigro-striatal. Dup injectarea

intrastriatal unilateral de lactacystin (inhibitor proteasomic selectiv), s-a pro-dus o degenerare progresiv a neuronilor dopaminergici din SNc ipsilateral iapariia incluziunilor de -synuclein.

n prezent se consider c declinul activitii UPS datorit unor factori demediu sau genetici ar putea sta la baza pierderii ireversibile a neuronilor dopa-minergici.2

3. Disfuncia mitochondrial

Studii anatomo-patologice au demonstrat n creierul pacienilor cu BP o sc-dere important a activitii complexului I. n SNc. Acest defect nu a fost descrisn alte zone cerebrale, a fost ns semnalat la nivelul trombocitelor, fibroblatilorrespectiv fibrelor musculare (importana acestor modificri nu se cunoate).

Primele cunotiine legate de disfuncia mitochondrial s-au decantat n urmastudierii efectului MPTP. Metabolitul acestuia, MPP+ (metil-phenil-piridin) esteo neurotoxin puternic; fiind preluat activ de celulele dopaminergice din SNci acumulat la nivel mitochondrial, exercit un puternic efect specific de inhi-bare al lanului respirator (NADH CoQ1 reductaz), conducnd la scderea pro-duciei de ATP i la generarea de specii reactive de oxigen.1

Analiza activitii lanului respirator n creierul parkinsonian arat o diminu-are cu 37% a activitii complexului I, n timp ce activitatea complexelor II, IIIi IV nu par a fi afectate. Nu toi pacienii cu BP prezint totui aceast tulburarei nu se cunoate gradul de afectare necesar pentru producerea acestui defectbioenergetic.2

4. Excitotoxicitatea

n creierul normal, nivelul aminoacizilor excitatori este pstrat la un nivelsubtoxic (preluare i inactivare rapid de ctre neuroni i celulele gliale). Dis-


24/167

24 /

funcia mitochondrial secundar diminuar activitii complexului I duce la undefect bioenergetic al celulelor dopaminergice din SN. Ca urmare scade drama-tic capacitatea de a menine potenialul de membran; canalele ionice voltaj-dependente NMDA sunt mai uor activate, fenomene care duc n final la moarte

celular.2

5. InflamaiaExaminrile imunhistochimice n BP au pus n eviden activarea microgliei

i a complementului n zonele cerebrale afectate, fiind astfel dovedit prezenainflamaiei cronice n BP. Un studiu a demonstrat nivele crescute ale citokinelorinflamatorii i a factorului de necroz tumoral (TNF-), iar studiile cu MPTPau artat c semnele inflamaiei persist la muli ani dup expunerea la toxic.

Infl

amaia poate deopotriv genera sau contribuie la stresul oxidativ. Cel maiimportant mecanism studiat este generarea i eliberarea de ioni superoxid.S-a demonstrat de asemenea activarea microgliei n prezena agregatelor

de -synuclein extracelular. Suplimentar, activarea microgliei i fagocitareaagregatelor de -synuclein duce la activarea NADPH oxidazei i la generareade specii reactive de oxigen (ROS). Aceste studii sugereaz c afectarea neuro-nilor nigrali produce eliberarea (exocitoza) agregatelor de -synuclein n SN.Acest proces duce la activare microgliali producie de mediatori proinflama-

tori, fenomene ce concur la persistena i avansarea proceselor neurodegenera-tive din BP.2

6. ApoptozaModalitatea principal prin care se produce moartea neuronilor n afeciunile

neuro-degenerative este procesul de apoptoz, un proces unic de moarte celular(fundamental diferit de necroz !).

Procesul de necroza presupune o afectare severi rapid (traum termic,fizic sau chimic) n urma creia se produce edem mitochondrial i celular. Ur-mtoarea secven este fragmentarea citoscheletal iar ultimul episod este afec-tarea nucleului.

Apoptoza n schimb este un proces secvenial, care ncepe cu condensareacromatinei i reducerea volumului celular. Ulterior se formeaz corpusculi apo-ptotici (fragmente de nucleu i citoplasm, acoperite de membran celular) caresunt expulzai din celul, fiind fagocitate de celulele indemne din jur. Mito-chondriile morfologic nu se schimb. n fazele avansate de boal, majoritateacelulelor prezint semne caracteristice de degradare a ADN-ului nuclear.

Apoptoza poate fii indus n culturi de celule dopaminergice prin suprimareafactorilor trofici.


25/167


Rolul apoptozei n afeciunile neuro-degenerative a fost demonstrat prin ex-punerea culturilor neuronale la o serie de condiii caracteristice acestor afeciuni,toate acestea ducnd la moarte celular prin apoptoz:

depleie GSH

inhibarea cronic a superoxid-dismutazei fragmente de -amiloid ischemia dopamina

Concluziin ciuda progresului extraordinar al neurotiinelor, etiopatogenia BP rmne

n continuare un mister. Exist multiplii factori care interacioneaz, respectivmultiple procese care influeneaz sau contribuie la patogeneza BP. Stresul oxi-dativ, UPS i disfuncia mitochondrial, excitotoxicitatea i inflamaia par sjoace un rol important n degenerarea progresiv a neuronilor dopaminergici.Factorii genetici i de mediu se presupune c au un impact adiional.2,30

Noi teorii prind contur n literatura ultimului an. Astfel, Hawkes i Braak,pornind de la pattern-ul lansat de cel din urm, susin ipoteza double hit:un agent transmisibil (virus neurotrop?) penetreaz n SNC via bulbul olfactiv,

respectiv prin intermediul secreiilor nasale ajunge n stomac, ulterior n plexulMeissner iar n final n mduv.25O alt ipotez revoluionar propune pentru progresia proceselor patologice

din BP mecanisme prion-like (Olanow i Prusiner). Argumentul principal alacestei teorii este propagarea de tip host-to-graft (evidenierea corpilor Lewyn celulele fetale transplantate care au supravieuit mai muli ani).31

Bibliografie selectiv1. Trczy M, Takts A. Parkinson-szindrma. Springer Hungarica, Budapest, 1994: 13-

142.2. Cheryl H. Waters Diagnosis and Management of Parkinsons Disease, Professional

Communications, Inc. 2008: 11-250.3. Kobayashi H, Krger R, Markopoulou K, et al. Haploinsufficiency at the -synuclein

gene underlies phenotypic severity in familial Parkinsons disease. Brain 2003; 126Part 1: 32-42.

4. Mechler F. A mozgszavarok genetikja. In: Takts A (ed). Parkinson-kr s egybmozgszavarok, Melania Kiad, Budapest, 2001: 45-57.

5. Mouradian MM. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson disea-se. Neurology 2002; 58: 179-185.

6. Borbly K. Kpalkot vizsglatok mozgszavarokban. In: Takts A (ed). Parkinson-krs egyb mozgszavarok, Melania Kiad, Budapest, 2001: 89-108.


26/167

26 /

7. Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, et al. Alpha-synuclein cortical Lewy- bodies cor-relate with dementia in Parkinsons disease. Neurology 2000; 54: 1916-1920.

8. Kobayashi H, Krger R, Markopoulou K, et al. Haploinsufficiency at the -synucleingene underlies phenotypic severity in familial Parkinsons disease. Brain 2003; 126Part 1: 32-42.

9. Tan EK, Chai A, Teo YY, et al. Alpha-synuclein haplotypes implicated in risk ofParkinsons disease. Neurology 2004; 62: 128-131.

10. Wszolek ZK, Pfeiffer RF, Tsuboi Y, et al. Autosomal dominant parkinsonism associatedwith variable synuclein and tau pathology. Neurology 2004; 62: 1619-1622.

11. Hedrich K, Marder K, Harris J, et al. Evaluation of 50 probands with early-onsetParkinsons disease for Parkin mutations. Neurology 2002; 58: 1239-1246.

12. Nisipeanu P, Inzelberg R, Abo Mouch S, et al. Parkin gene causing benign autosomalrecessive juvenile parkinsonism. Neurology 2001; 56: 1573-1575.

13. Portman AT, Giladi N, Leenders KL, et al. The nigrostriatal dopaminergic system infamilial early onset parkinsonism with parkin mutations. Neurology 2001; 56: 1759-

1761.14. Rawal N, Periquet M, Lohmann E, et al. New parkin mutations and atypical phenotypes

in families with autosomal recessive parkinsonism. Neurology 2003; 60: 1378-1380.15. Jenner P. The MPTP-treated primate as a model of motor complications in PD: Primate

model of motor complications. Neurology 2003; 61 (Suppl. 3): S4-S11.16. Chen RC, Chang SF, Su CL, et al. Prevalence, incidence, and mortality of PD: A door-

to-door survey in Ilan County, Taiwan. Neurology 2001; 57: 1679-168617. Hernn MA, Checkoway H, OBrien R, et al. MAOB intron 13 and COMT codon 158

polymorphisms, cigarette smoking, and he risk of PD. Neurology 2002; 58: 1381-1387.18. Borghi R, Giliberto L, Assini A, et al. Smoking and Parkinsons disease in twins. Neu-

rology 2002; 58: 581-588.19. Ascherio A, Chen H, Schwarzschild MA, et al. Caffeine, postmenopausal estrogen, and

risk of Parkinsons disease. Neurology 2003; 60: 790-795.20. Ragonese P, D Amelio M, Salemi G, et al. Risk of Parkinson disease in women: Effect

of reproductive characteristics. Neurology 2004; 62: 2010-2014.21. Mattson MP. Will caloric restriction and folate protect against AD and PD? Neurology

2003; 60: 690-695.22. Zhang SM, Hernn MA, Chen H, et al. Intakes of vitamins E and C, carotenoids, vita-

min supplements, and PD risk. Neurology 2002; 59: 1161-1169.23. Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Midlife adiposity and the future risk of

Parkinsons disease. Neurology 2002; 59: 1051-1057.24. Schuurman AG, van den Akker M, Ensinck KTJL, et al. Increased risk of Parkinsons

disease after depression: A retrospective cohort study. Neurology 2002; 58: 1501-1504.25. Andrew J. Lees. The Parkinson chimera. Neurology 2009; 72: S2-S10.26. Migliore L, Petrozzi L, Lucetti C, et al. Oxidative damage and cytogenetic analysis in

leukocytes of Parkinsons disease patients. Neurology 2002; 58: 1809-1814.27. Perju-Dumbrav L. Strategii terapeutice moderne n boala Parkinson. Ed. Medical

Universitar Iuliu Haieganu, Cluj Napoca 2002: 21-200.28. Marek K, Innis R, van Dyck C, et al. 123]-CIT SPECT imaging assessment of the rate

of Parkinsons disease progression. Neurology 2001; 57: 2089-2094.29. Jenner P, Olanow CW. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinsons disease.

Neurology 1996; 47 (Suppl. 3): S161-S170.


27/167


30. Bjenaru O. (ed.) Ghiduri de diagnostic i tratament n neurologie. Ed.Amaltea 200531. Li JY, Englund E, Holton JL, et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with

Parkinsons disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med 2008; 14:501-503


28/167


29/167

COMPLICAIILE NON-MOTORII ALEBOLII PARKINSON


30/167


31/167


COMPLICAIILE NON-MOTORII ALE BOLII PARKINSONProf. Dr. Ovidiu BjenaruUMF Carol Davila Bucureti - Spitalul Universitar de Urgen Bucureti

Catedra i Clinica de Neurologie

Boala Parkinson idiopatic (cu apariie sporadic) este o afeciuneneurodegenerativ cu etiologie necunoscut, asemntoare din punct de vedereal manifestrilor clinice i rspunsului la medicaia dopaminergic cu o seriede forme de parkinsonism cu determinism genetic bine identificat (cel puin13 entiti descrise pn n prezent). Numitorul comun, sub aspect patological acestor afeciuni l constituie apariia unor anomalii n procesarea unor

diferite proteine celulare, care direct sau indirect duc la apariia unor depoziteintracelulare ce conin alfa-synucleina care se gsesc ntr-o form de incluziunicelulare eozinofile descrise n microscopia optic sub denumirea de corpi Lewy(n cele mai multe cazuri, dar nu i n toate formele genetice); aceste acumulriproteice determin un efect citotoxic i disfuncie mitocondrial care antreneazcreterea stresului oxidativ i activarea cilor care duc la moarte neuronalprin apoptoz. Pe baza identificrii postmortem n seciuni groase de creier adepunerilor crescute de alfa-synuclein, corelat cu istoricul clinic al pacienilor,neuropatologul german Heiko Braak1 a demonstrat faptul c boala Parkinsoneste o afeciune progresiv multifocal al crei debut lezional precede cu muliani debutul sindromului motor caracteristic, primele leziuni din sistemul nervoscentral aprnd n nucleul dorsal al vagului (din bulbul rahidian) i n tuberculiiolfactivi, cu extindere ulterioar (printr-un mecanism nc nu foarte bine precizat,dar exist date recente care susin ipoteza unei transmiteri intercelulare, de lao structur la alta a proteinelor anormale, precum alfa-synucleina modificatpatologic) ctre alte structuri rostrale din trunchiul cerebral, diencefal, sistemullimbic i n cele din urm neocortex. n momentul de fa ns, sunt din ce n ce

mai multe date i opinii ale experilor care susin c iniierea procesului patologicare loc n afara sistemului nervos central, i anume n plexurile vegetative de lanivelului peretelui tubului digestiv, extensia fcndu-se ulterior spre SNC prinbulbul rahidian, calea de legaturfiind nervul vag. n cadrul acestui proces deextensie lezional, afectareapars compacta din substana neagr (cu pierdereade neuroni dopaminergici i scderea cantitii de dopamin eliberat la nivelulneostriatului) apare abia ctre sfritul stadiului III evolutiv (Braak), cnd apari primele semne clinice caracteristice parkinsonismului motor care permitdiagnosticul clinic de boal Parkinson.

O consecin a acestor descoperiri o constituie demonstrarea faptului c boalaParkinson nu se datoreazdoar disfunciei dopaminergice din circuitul nigro-striat,


32/167

32 /

ci i leziunilor din alte sisteme dopaminergice din SNC (n particular mezo-limbici mezocortical) i din sistemul nervos periferic (plexul mienteric din pereteletubului digestiv, structurile dopaminergice de la nivelul sistemului cardiovascular,renal etc.) precum i afectrii a numeroase structuri non-dopaminergice (din

trunchiul cerebral, paleostriatul ventral, diencefal, neocortex). Pe de alt parte,aa cum deja este cunoscut din neurofiziologie, circuitele nigro-striate nu audoar funcii motorii; ele sunt organizate n circuite segregate att somatotopicct i funcional i n afar de circuitele motorii s-au identificat circuite similarecare intervin n realizarea funciilor cognitive, vizuo-spaiale i de control aloculomotricitii, afective i de control al impulsurilor comportamentale (nspecial legate de mecanismul de recompensi nvare prin asociere). Acestedate nu numai c nu vin n contradicie cu datele clinice, dar dimpotriv explicobservaiile clinice mai vechi c pe de o parte nu toate semnele motorii pot fiexplicate prin leziuni dopaminergice nigrale (precum tulburrile de echilibru,parial tremorul, s.a.), iar pe de alt parte nu toate manifestrile disfunciilordopaminergice sunt de tip motor (ci apar i tulburri cognitive, de dispoziie,psihotice, senzitive, vegetative), i nu n ultimul rnd c existi manifestriclinice determinate de disfuncii ale altor structuri cerebrale i sisteme deneurotransmisie (de tip noradrenergic, serotoninergic, glutamatergic, colinergic,s.a), precum tulburrile de somn, o parte dintre tulburrile cognitive, de dispoziie,vegetative, s.a.

Pe lng toate acestea, ne confruntm n ultimii peste 50 ani i cu manifestriale bolii Parkinson care nu fac parte din istoria natural a bolii, dar care suntfrecvent ntlnite deoarece ele sunt induse de nsui tratamentul simptomatic albolii bazat n esen pe o stimulare dopaminergic, care din pcate ns nu poatereproduce modalitile biologice de stimulare dopaminergic continu, tonici adaptat nevoilor funcionale i metabolice normale ale circuitelor neuronaleparticulare implicate n procesarea la nivel celular i de reele neuronale ainformaiilor pe care le utilizeaz n mod specific. Abia n ultimii ani, datele

cercetrilor n neurobiologie ne ajut s ncepem s nelegem rolul normal aldopaminei n meninerea i controlul neuroplasticitii normale i s ncepems cunoatem (i mai mult s intuim i s emitem ipoteze de lucru !) alterrilefenomenelor de neuroplasticitate la nivelul reelelor neuronale corticale i dinganglionii bazali supuse fenomenelor patologice de tip neurodegenerativ, indusede nsei tratamentele cu beneficiu simptomatic pe de o parte, dar responsabilepe de alt parte de manifestrile clinice generate de aceste perturbri n funciareelelor neuronale, uneori redutabile precum fluctuaiile motorii i non-motorii,diskineziile i tulburrile de control al impulsurilor comportamentale.

Recent, tulburrile non-motorii din boala Parkinson au fost sistematizate2,dup cum urmeaz:


33/167


1. Simptome neuropsihiatrice: depresie, apatie, anxietate, anhedonie,hipoprosexie, halucinaii, iluzii, delir, demen, comportament obsesiv(cel mai adesea indus de unele medicamente), comportament stereotiprepetitiv (punding), confuzie, delirium (cel mai adesea indus de

medicaie), atacuri de panic.2. Tulburri de somn: sd. picioarelor nelinitite i de micri periodiceale membrelor, tulburarea comportamental de somn REM, pierdereaatoniei somnului REM, tulburri motorii n stadiile NREM, somnolenadiurn excesiv, visele cu un coninut foarte dinamic, insomnia, tulburrirespiratorii de somn.

3. Simptome vegetative (disautonome): tulburri vezicale urinare(imperioase, frecvente, nicturie), de sudoraie, hipotensiune arterialortostatic, cderi determinate de aceasta din urm, dureri toracice

constrictive, disfuncii sexuale, hipersexualitate (adesea indus detratamentul medicamentos), disfuncie erectil, uscciunea ochilor.

4. Simptome gastro-intestinale (n mare parte, dar nu n exclusivitatefac parte dintre tulburrile vegetative): hipersalivaie (de fapt falshipersalivaie, deoarece pacientul nu nghite saliva normal), aguesie,disfagie i acumularea alimentelor n cavitatea bucal (choking), refluxalimentar, vrsturi, constipaie i evacuare intestinal nesatisfctoare,incontinen fecal.

5. Simptome senzitive: dureri, parestezii, tulburri olfactive.6. Alte simptome: oboseal, diplopie, vedere nceoat, seboree excesiv,

pierdere n greutate, cretere n greutate (de obicei indus de tratament).Se observ n aceast clasificare multe suprapuneri ntre simptome avnd

o patogenie complex (n care se intric tulburri vegetative cu cele decomportament i/sau senzitive, cele legate de evoluia natural a bolii cu celeinduse de medicamente etc.), astfel c n afara unui inventar aproape completde simptome non-motorii nu considerm c aceast clasificare are o bazfiziopatologic i semiologic foarte riguroas, motiv pentru care nu o vom

utiliza n continuare. Mai mult dect att, unele dintre aceste simptome legate deevoluia natural a bolii i pot schimba caracteristicile clinice la pacienii trataicu medicamente dopaminergice, cptnd un caracterfluctuant ntre strile deon i off, n particular n cazul manifestrilor non-motorii de wearing-off,categorie alctuit3 din:

1. Simptome senzitive: durere, parestezii, hipoestezie, akathisie, oboseal2. Simptome neuro-psihiatrice: anxietate, paranoia, halucinaii, depresie,

panic, tulburri cognitive

3. Simptome vegetative: paloare, variaii ale TA, dispnee, tahicardie,hipersudoraie, hiperemie facial, midriaz, fals hipersecreie salivar,


34/167

34 /

disfagie, eructaii, meteorism abdominal, polakiurie i alte tulburri demiciune.

n acest context, voi ncerca n cele ce urmeaz s fac o trecere n revist amanifestrilor non-motorii ntlnite n boala Parkinson pornind de la o ncadrare

a lor semiologici explicate pe o bazfiziopatologic, n msura n care datelecunoscute n prezent permit astfel de explicaii. De la bun nceput trebuie fcutprecizarea ci aceste tulburri, ca de altfel i tulburrile motorii, pot fi ncadraten dou categorii:

- manifestri non-motorii n relaie cu evoluia natural a bolii;- manifestri non-motorii induse de tratamentul specific bolii Parkinson.

A. Tulburrile afective

1. Depresia, anxietateai anhedoniaO cercetare pe Medline ne va arta date foarte variabile privind prevalena

depresiei n boala Parkinson, cu variaii ntre 7 i 70% n funcie de metodologiade studiu i de criteriile de diagnostic folosite. Majoritatea experilor n domeniusunt ns de acord c probabil mai mult de jumtate dintre bolnavii cu aceastmaladie au o tulburare depresiv (mergnd de la distimie pn la o tulburaresever) aprut mai devreme sau mai trziu n cursul bolii. n particular trebuiesubliniat c tulburarea depresiv poate preceda apariia semnelor motorii n pan

la 43% dintre cazuri, mai ales la tineri cu istoric familial de boal Parkinson4

. nacest context merit subliniat faptul c nu s-a observat o corelaie linear ntrestadiul de boali momentul de apariie i severitatea depresiei.

Un aspect important al apariiei depresiei la aceti pacieni este acela caltereaz semnificativ calitatea vieii cotidiene a acestor bolnavi, mai ales cndse asociazi unor disfuncii motorii importante. Momentul apariiei depresiein boala Parkinson poate genera i o serie de capcane de diagnostic, deoareceuneori parkinsonismul motor dominat de hipokinezie i cu masca facial tipicbolii poate simula depresia (fr ca n realitate tulburarea depresiv s fientotdeauna prezent), n alte situaii prezena real a depresiei la un parkinsonianpoate simula o demen, iar n alte cazuri prezena unei depresii primare poatesimula tabloul de parkinsonism (fr ca pacientul s aib boala Parkinson).De aceea se impune ca n toate aceste situaii evaluarea clinic neurologicineuropsihologic sfie foarte riguroas deoarece fiecare dintre aceste situaiinseamn un alt diagnostic, un alt prognostic (i nu trebuie ignorat riscul suicidaral depresiei primare !) i un alt tratament de care depinde n mod decisiv soartapacientului. Dei aparent apropiat de depresie, anhedonia frecvent asociat

bolii Parkinson, este o tulburare afectiv distinct definit ca o incapacitate de aavea experiena normal a plcerii fizice i/ sau sociale. Pacienii cu anhedonie


35/167


i pierd de aceea n mare msur motivaia pentru o serie de activiti normaleinclusiv pentru interaciunile sociale, au o scdere a capacitii de concentrare(care se poate aduga la hipoprosexia indus direct de disfuncia frontal) io scdere a iniiativei (care se poate asocia i amplifica disfuncia executiv

indus de alterarea dopaminergic mezocortical) precum i un interes sczutpentru activitile obinuite care n general fac plcere omului sntos (activitatesexual, o alimentaie preferat, etc.). La pacienii cu boala Parkinson, anhedoniainterfer cel mai adesea cu manifestri induse de depresie precum pierderea stimeieu-lui, pierderea apetitului, pierderea speranei, pesimism, apariia sentimentelorde devalorizare a sinelui, sentimentului de vinovie, de gnduri recurente despremoarte i suicid, tulburri de somn (agravate de depresie, care se adug adeseala tulburrile de somn induse de leziunile caracteristice bolii nsei). O meniune

aparte trebuie fcut cu privire la riscul suicidar; acest risc exist i n boalaParkinson dar este mai mic dect frecvena i persistena ideaiei suicidare naceast boal, probabil i datorit coexistenei unei anxieti marcate care inducen contrabalans fric de moarte. Cu toate acestea, insistm asupra faptului c lapacientul cu boala Parkinson i depresie, tratamentul antidepresiv trebuie instituitct mai repede, mai corect i mai susinut deoarece riscul suicidar nu este deneglijat, mai ales n boala cu debut juvenil5. Un aspect particular al tulburrilorafective parkinsoniene este acela c n cazul pacienilor tratai (cel mai adesea

cu levodopa) pot s aparfl

uctuaii ale acestora induse de tratament, de obicei cudepresie accentuat aparent fr motiv, anxietate cu sau fr tulburri de panic,mai frecvent n perioada de off, care dispar sau se amelioreaz semnificativ laintrarea n stadiul on indus de administrarea de levodopa. Nu rareori astfel defluctuaii afective preced n timp apariia fluctuaiilor motorii, dar cel mai adeseale nsoesc pe acestea (n mod particular sunt bine caracterizate astzi fluctuaiileafective asociate perioadei de wearing-off, unde sunt ncadrate n aa numitelefenomene de wearing-off non-motor).

n schimb, dei mai rar dect aceste manifestri de off, s-au observat uneorin perioadele de on, manifestri psihiatrice oarecum opuse: episoade maniacale(cu grandoare, impulsivitate, hipersexualitate, insomnie) sau tulburri psihotice,care aproape ntodeauna nsoesc diskineziile induse de medicamente. Studiileanatomo-clinice au stabilit n general corelaii ntre prezena depresiei n boalaParkinson i degenerescene ale cilor ascendente monoaminergice modulatoareale activitii cortexului limbic i orbitofrontal. n particular s-au evideniatanomalii funcionale n circuitele de recompens, motivaionalei de rspunsla stres6, care implic att aspectele emoionale ct i pe cele discognitive

induse de depresie. Studii de dozare cantitativ a diferiilor neurotransmitoriimplicai n circuitele de modulare a vieii afective n boala Parkinson, au artat


36/167

36 /

scderi semnificative ale activitii serotoninergice, noradrenergice dar mai alesdopaminergice n aria tegmental ventral din mezencefal, nc. caudat, putamen,nc. accumbens, locus coeruleus, substana neagr, hipotalamusul lateral iposterior, precum i n cortexul hipocampic, cingulat i orbitofrontal7-12. Toate

aceste date nsumate duc la concluzia c tulburrile afective din boala Parkinsonnu pot fi explicate printr-o singur leziune ci prin alterarea unor multiple sistemede modulare a strilor de dispoziie care interfer ntre ele la nivele diferite,ncepnd cu trunchiul cerebral i pn la nivelul cortexului limbic i neocortexuluifronto-temporal; n acest context lezional se pare c disfuncia dopaminergiceste major i ea confer i cele mai multe dintre particularitile clinice aleacestor tulburri. De aceea nu este surprinztor c cele mai multe dintre acestetulburri se amelioreaz semnificativ, pn la dispariie n unele cazuri, subtratament cu agoniti dopaminergici i/ sau levodopa, care constituie prima liniede tratament n aceast situaie. Dac n aceste condiii tulburrile afective nu seremit satisfctor se recomand asocierea liniei a doua de tratament constituit demedicaia antidepresiv (cu meniunea c n situaia utilizrii unui antidepresivdin clasa SSRI este posibil ca, datorit unor interferene farmacodinamice ncneelucidate, n rare cazuri sindromul parkinsonian s se agraveze, situaie n careantidepresivul trebuie schimbat cu un altul aparinnd altei categorii chimice;de asemenea dei formal asocierea unui SSRI cu un inhibitor de MAO-B estecontraindicat datorit riscului de sindrom serotoninergic i n foarte rare cazuri

chiar de apariie a unor tulburri severe asemntoare sindromului neurolepticmalign13 care pot avea consecine severe care s pun n pericol viaa pacientului,cel puin n cazul asocierii rasagilinei cu un antidepresiv SSRI studiile clinice nuau confirmat aceasta supoziie14,15).

Boala Parkinson cu depresie este o contraindicaie pentru tratamentul prinstimulare cerebral profund (DBS), acesta fiind unul dintre motivele pentru carenainte de a se decide acest tip de intervenie terapeutic trebuie fcut o evaluareneuropsihologic foarte riguroas. Mai mult dect att, datele comunicate n

literatur sunt contradictorii n ceea ce privete acest tip de tratament i depresia,n multe dintre aceste studii relevndu-se faptul c DBS pentru tratamentul boliiParkinson agraveaz depresia, tulburrile de atenie i disfunciile mnestice16-19.

B. Tulburrile cognitiveEste demonstrat astzi faptul c n boala Parkinson, n general nu de la debutul

clinic, tulburrile cognitive sunt frecvent prezente, mergnd de la tulburride integrare vizuo-spaial pn la disfuncie executiv, tulburri de nvarei demen. Aceste tulburri nu sunt neateptate avnd n vedere implicarea

profund a ganglionilor bazali i circuitelor dopaminergice cerebrale nrealizarea funciilor cognitive. Aa cum artm mai sus, ntre circuitele segregate


37/167


care se nchid n striat exist cel puin dou care implic scoara prefrontal(unul pentru partea sa dorso-lateral, altul pentu cea mediali bazal) cu rol nfunciile executive, care sunt eseniale pentru formularea deciziilor pornind dela integrarea diferitelor tipuri de informaie. n aceste circuite nc. caudat ocup

un loc central, ca i nc. accumbens. Datorit acestor circuite, ganglionii bazaliintervin n pstrarea i integrarea informaiilor, focalizarea ateniei, programareai organizarea comportamentului direcionat ctre o anumit int propus(circuitul care se nchide n scoara prefrontal dorso-lateral), n decizia iorganizarea comportamentului generat de informaii din sfera afectiv (circuitulcare se nchide n scoara orbito-frontal) i n motivaie, focalizarea atenieii sesizarea erorilor determinate de mecanismele de recompens (circuitulcare implic partea anterioar a scoarei girusului cingulat n relaie cu nc.

accumbens). n plus, date foarte recente au evideniat rolul fundamental pe carel are dopamina din sistemele mezo-cortical i mezo-limbic n facilitarea acestorfuncii i mai ales n realizarea neuroplasticitii corticale i la nivelul tuturorstructurilor din ganglionii bazali (prin circuitul nigro-striat) prin stimulareatonic a receptorilor dopaminergici extrasinaptici care determin realizareaechilibrului ntre fenomenele de LTP (long-term potentiation) i LTD (long-term depression) condiie obligatorie i necesar pentru normalitatea funcieisistemelor de semnalizare intracelular. n acest proces complex, la nivelul

tuturor acestor structuri activitatea de modulare dopaminergic interacioneazcu cea colinergic n controlul funciei normale a sinapselor glutamat-ergice igaba-ergice eseniale n realizarea proceselor cognitive (inclusiv proceselemnestice, de nvare i decizionale).

n boala Parkinson, tulburrile cognitive apar insidios i la mai mult de 1an fa de apariia parkinsonismului motor (element definitoriu de difereniereclinic ntre boala Parkinson i boala difuz cu corpi Lewy20,21), mbrcnd uneoritabloul clinic de tulburare cognitiv moderat (MCI) de regul non-amnesticcu profil de tip subcortical (afectare de tip disexecutiv asociat cu tulburride atenie, disfuncie vizuo-spaial cu tulburri de construcie i tulburri dememorie mai tardive de tip subcortical vezi mai jos). Tulburrile de memorien boala Parkinson, spre deosebire de cele de tip alzheimerian, se caracterizeazprin dificulti de evocare a informaiilori mai puin de codare i stocare a lor;este afectati memoria verbal dari cea vizual, dar mai puin dect n boalaAlzheimer. Tulburrile de atenie pot avea un caracterfluctuant, mai puin evidentdect n cazul bolii difuze cu corpi Lewy, dar mai evident dect n boala Alzheimer.Disfuncia executiv se manifest prin dificulti de a gsi soluiile optime n

rezolvarea de diferite probleme, inclusiv cele care apar n activitatea cotidiandeterminat de dificulti n procesul deciziei care implic scoara prefrontal


38/167

38 /

(vezi mai sus), la care se asociaz apoi dificulti n formularea de concepte icare cu timpul fac din ce n ce mai dificil viaa profesional, sociali chiarfamilial. Se consider ci tulburrile de fluen verbal (dificulti de iniiere,perseverarea verbal, alterarea melodicitii verbale) sunt de fapt manifestri ale

disfunciei executive care interfer cu mecanismele limbajului n planul evocriii utilizrii cuvintelor cele mai potrivite n raport cu mesajul exprimrii verbale.Disfuncia vizuo-spaial este mai precoce i mai sever afectat n b.Parkinsondect n b.Alzheimer (cu excepia stadiilor avansate ale acesteia din urm) ieste consecina alterrii circuitelor cortico-striate implicate esenial n integrareavizuo-spaial (care determin alterri vizuo-perceptuale care afecteazdiscriminarea vizual, perceperea micrii n spaiul nconjurtor, percepiaformei obiectelor fr sfie atinse), a celor n relaie cu activitatea oculomotorie

(implicnd alterri de orientare vizuo-spaial) la care probabil se asociaz idisfuncia executiv (n termenii planificrii i alternanei rspunsurilor). nplanul evalurii neuropsihologice testul ceasului este sever afectat (ca de altfel in boala difuz cu corpi Lewy) ca i copierea desenelor.

Toate aceste tulburri cognitive se pot agrava progresiv pn n stadiul dedemen asociat bolii Parkinson, care din punct de vedere patologic corespundestadiului VI Braak. n acest stadiu (dari premergtor lui, fiind considerai cafactori de predicie ai apariiei acestui tip de demen ntr-o etap anterioar) i

intricat cu disfunciile cognitive, la ceva mai puin de 50% dintre aceti pacienipot s apari tulburri psihiatrice propriu-zise sub form de halucinaii - deobicei vizuale22, delir (cel mai adesea de tip paranoid), tulburri afective, apatie.Unele obsevaii clinice au evideniat o posibil corelaie ntre riscul de a dezvoltaulterior demeni profilul motor iniial al bolii Parkinson cu declin mai rapidn care apar semnificativ clinic i semne motorii non-dopaminergice asociatecelor de tip dopaminergic: cderi mai frecvente, instabilitate postural, tulburride mers (aa-numitul fenotip PIDG postural instability gait disorder); deasemenea apariia tulburrilor de somn de tip RBD (REM Behaviour Disorder- tulburare comportamental de somn REM) n stadii mai precoce de boal, paresfie un factor de predicie pentru apariia ulterioar a demenei asociate boliiParkinson. Grupul de lucru al MDS (Movement Disorders Society) a stabilit oserie de criterii operaionale care permit diagnosticul de demen asociat boliiParkinson (bazate pe caracteristici eseniale, caracteristici clinice asociate, carac-teristici care nu exclud diagnosticul dar l fac mai puin probabil, caracteristicicare sugereaz alte condiii sau boli cauzatoare ale sindromului demenial);aplicnd aceste criterii pot s apar mai multe eventualiti de diagnostic clinic:

demena asociat bolii Parkinson probabil, posibil sau improbabil20. Pentrudiagnosticul bolii difuze cu corpi Lewy se folosesc Criteriile McKeith 200523-25.


39/167


Neuroimagistica structural (CT, IRM) nu aduce date specifice n acest stadiu deboal, dar studiile comparative au pus n eviden un grad de atrofie cerebralglobal mai mare dect la pacienii cu boal Parkinson fr demen.

Studiile de perfuzie cerebral prin PET au artat modificri secundare scderii

metabolismului glucozei constnd n perfuzie mai diminuat n ariile asociativecorticale n timp ce n ganglionii bazali s-a observat o hiperperfuzie reactiv(considerat a fi consecina scderii stimulrii dopaminergice). Mai recent,studiile PET cu un ligand specific beta-amiloidului (PIB - Intermediarul PittsburgB) au adus date extrem de interesante deoarece au evideniat in vivo n creierulpacienilor cu demen asociat bolii Parkinson o ncrcare crescut nu numai dealfa-synuclein (vezi studiile lui H. Braak), dari o ncrcare semnificativ cuamiloid care nu se regsete i la pacienii cu boala Parkinson fr demen, darnu att de important ca n boala difuz cu corpi Lewy (la care gradul de ncrcarecu amiloid este apropiat de cel al bolnavilor cu maladie Alzheimer)26. Aceste dateimagistice obinute in vivo sunt congruente cu observaiile patologice fcute de-alungul mai multor ani, prin studiu sistematic la necropsie, al creierelor obinutede la pacieni care fuseser diagnosticai n via cu diferite tipuri de demenneurodegenerativi/ sau vasculari care au artat c n realitate leziunile dediferite tipuri (de tip amiloidic, depozite de alfa-synuclein, de tip tau-patie, detip vascular) sunt prezente mpreun n proporii diferite de la bolnav la bolnavi probabil c mpreun particip, cu pondere variabil individual la realizarea

disfunciilor cerebrale manifestate clinic sub forma unui sindrom demenial.n plan biochimic i al activitii sinaptice, este extrem de interesant

observaia c n demena asociat bolii Parkinson (ca de altfel i n boala difuzcu corpi Lewy) deficitul de activitate colinergic este semnificativ mai severdect n boala Alzheimer (recunoscut ea nsi prin scderea semnificativ aactivitii colinergice corticale), ceea ce explic n bun msur i rspunsulterapeutic favorabil al pacienilor cu demen asociat bolii Parkinson i a celorcu boal difuz cu corpi Lewy la inhibitori de colinesteraz (n toate ghidurile

terapeutice, inclusiv n cel al Societii de Neurologie din Romnia, pe bazarecomandrilor experilor MDS, rivastigmina are indicaie de tip IA n acesteafeciuni). Alturi de deficitul colinergic, de apariia disfunciilor cognitivedin boala Parkinson, i alte tulburri de neurotransmisie la nivel cerebral suntresponsabile: n primul rnd disfuncia dopaminergic (probabil principala cauza disfunciei executive), dari un deficit noradrenergic, serotoninergic precum io perturbare sever a activitii glutamat-ergice27.

C. Tulburrile psihotice n boala Parkinson

Aceste tulburri sunt relativ comune n maladia Parkinson n care apar nstardiv n evoluia bolii, de obicei la pacieni cu vrsta mai naintat. Apariia lor


40/167

40 /

determin o alterare semnificativ a calitii vieii zilnice a acestor pacieni ise asociaz cu un prognostic defavorabil; nu rareori sunt un factor de prediciepentru apariia demenei (vezi mai sus). Ele apar nu numai ca o consecin atratamentului antiparkinsonian, aa cum erau interpretate pn nu demult, ci

rezult din interferena ntre modificrile lezionale induse de progresia bolii io serie de factori extrinseci, ntre care medicaia utilizat joac un rol important(mai ales agonitii dopaminergici). Din punct de vedere clinic, aceste manifestriapar n contextul lipsei de alterare a senzoriului, progreseaz n timp i semanifest cel mai frecvent sub forma halucinaiilor vizuale, adesea cu nelinitesau chiar agitaie psihomotorie. Aa cum am artat sunt mai frecvent asociatecu prezena tulburrilor cognitive / demenei, ca i cu prezena depresiei i atulburrilor de somn. O serie de raportri preliminare au ridicat problema unei

poteniale asocieri ntre tratamentul prin DBS i dezvoltarea manifestrilorpsihotice n boala Parkinson28. Tratamentul presupune ajustarea medicaieiantiparkinsoniene i utilizarea acelor antipsihotice atipice care nu agraveazparkinsonismul (clozapine cu indicaie de tip IA i quetiapine cu indicaieIIB, n ghidurile terapeutice). Observaii recente sugereaz c inhibitorii decolinesteraz, pe lng ameliorarea disfunciei cognitive i independent de ea,au i efecte antipsihotice la aceti bolnavi29-31.

D. Tulburrile de control al impulsurilor (ICD Impulse Control

Disorders) n boala ParkinsonConform definiiei Asociaiei Americane de Psihiatrie aceste tulburri se refer

la incapacitatea unui individ de a rezista unui impuls, unei tendine imperioasesau unei tentaii de a face o activitate ce poate fi periculoas pentru sine saupentru ceilali.

Astfel de tulburri psihopatologice, cunoscute de mult vreme n psihiatrien diverse circumstane etiologice, s-au observat cu precdere n ultimii 10 ani ila un numr considerabil de pacieni cu boala Parkinson aflai sub diferite formede tratament dopaminergic, mai ales cu doze mari de agoniti dopaminergici.Aspectele clinice particulare cel mai frecvent ntlnite la aceti bolnavi, descrisepn n prezent n literatur sunt: tendina nestpniti excesiv de a participala jocuri de noroc (gambling), uneori ignornd nevoile de alimentaie i dengrijire proprie, activitatea nestpnit de a face cumprturi multe, nejustificatei iraionale uneori mult peste posibilitile financiare ale persoanei n cauz(compulsive shopping), hipersexualitate compulsiv (uneori i la oameni multnaintai n vrst), impulsuri de agresivitate, comportament compulsiv de a

folosi excesiv i nejustificat computerul, mncatul compulsiv mult peste nevoilealimentare reale. Unele dintre aceste manifestri se regsesc i n manifestri


41/167


anormale care nu sunt generate de agonitii dopaminergici, dar care au fostdescrise n cadrul Sindromului de Dereglare Dopaminergic (DDS DopamineDystregulation Syndrome) i pundingcare a fost descris cel mai frecvent nrelaie cu tratamentul cu levodopa. Prima observaie n acest sens aparine lui

Giovannoni G. n anul 200032 cnd a descris un comportament de tip addictiv laparkinsonieni care au tendina s i creasc singuri doza de levodopa, chiar dacaceasta genereaz diskinezii suprtoare, dei necesitile motorii ale individuluinu justific o astfel de cretere. Ulterior, n lucrrile publicate de acest autor cai n multe alte publicaii din diferite centre medicale din lume, n cadrul acestuisindrom s-au mai descris: hipersexualitate anormal, nevoia de a umbla multdar fr un scop anume, gambling i shopping patologice, comporatamenthipomaniacal i chiar psihoze maniacale, precum i fenomenul de punding33,34

(comportament motor caracterizat prin fascinaia intens de a face n mod repetat,la nesfrit, tot felul de activiti stereotipe, inclusiv de a scrie n detaliu tot ceeace li se ntmpl sau de a ordona, reordona i cataloga permanent orice, de asorta fr ncetare obiecte de uz comun etc.; din propria experien, menionezcazul unui pacient cu boala Parkinson veche de peste 10 ani, de profesie medicpe ambulan de peste 30 ani, care la fiecare control medical vine cu zeci-sutede pagini scrise foarte ordonat n care descrie cu lux de amnunte tot ceea cei se ntmpl, fr ca pn de curnd sfi avut un astfel de comportament).

ntr-o lucrare recent35

n care se analizeaz aceste tulburri se consider c toateaceste manifestri pot fi ncadrate ntr-un spectru mai larg de tulburri impulsiv-compulsive n boala Parkinson care sunt generate de interferena ntre disfunciadopaminergic n diferitele sisteme morfo-funcionale ale SNC generat deboala nsi i tratamentul dopaminergic care nu poate respecta modalitateacomplex continui modulat, de stimulare fiziologic n raport cu activitateanormal a individului. n cadrul acestui spectru de manifestri clinice, autoriicitai identific patru categorii clinico-patologice: 1. sd. de deficit de dopamin(manifestat prin comportament de cutare imediat a recompensei); 2. sd. dedependena de dopamin (manifestat prin comportament addictiv); 3. sd. dedereglare dopaminergic (manifestat prin comportament addictiv i stereotipii);4. tulburri de control al impulsurilor (vezi comportamentul descris mai sus).

E. Tulburrile de somnDei sesizate de mult vreme, tulburrile de somn n boala Parkinson au

nceput sfie studiate sistematic abia dup anul 2000, atunci cnd noile datedespre leziunile caracteristice acestei boli au nceput s ofere explicaii asupra

mecanismelor poteniale ale acestor tulburri i totodat atunci cnd dezvoltareai accesibilitatea studiilor de polisomnografie nsoite de nregistrarea video


42/167


43/167


44/167


45/167


precoce de modificrile lezionale specifice bolii; mai mult dect att recent auaprut o serie de publicaii care demonstreaz faptul c n boala Parkinson aparmodificri i la nivel periferic, aproape n toate organele i esuturile (inclusiv ncelulele sanguine).

Din tot acest complex de tulburri vegetative, probabil c cele cu impactulcel mai mare asupra calitii vieii bolnavului sunt: constipaia, hipotensiuneaarterial ortostatic (care ns nu este ntotdeauna simptomatici niciodat deseveritatea i cu frecvena ntlnit n atrofia multisistem), disfuncia sexual,disfuncia urinar i sudoraia anormal. Ca i n cazul tulburarilor senzitiveunele dintre manifestrile vegetative pot avea i ele fluctuaii ntre strile oni off (mai frecvent transpiraii, disfuncii vezicale urinare, dureri abdominalei genitale, paloare, hiperemie facial, tuse, senzaie de foame, senzaie de

cald/ rece, distensie abdominal, s.a.), dar mai puin pregnant dect n cazulsimptomelor senzitive, de dispoziie i cognitive. Recunoaterea acestora camanifestri ale bolii este important pe de o parte, pentru c trebuie identificatemetodele de ngrijire care s limiteze consecinele negative ale acestor tulburriasupra calitii vieii bolnavului - vezi recentul Ghid al American Academy ofNeurology publicat n acest an, pentru tratamentul simptomelor non-motoriidin boala Parkinson45, iar pe de alt parte pentru c pornind de la existenalor n diferite combinaii (n special tulburri vegetative asociate cu tulburri

de somn i/ sau disfuncie olfactiv) se poate ridica suspiciunea de diagnosticpremotor de boal Parkinson, ceea ce poate duce la indicaia de utilizare a unorinvestigaii particulare care s ne apropie de un diagnostic de boal Parkinsonposibil sau probabil: teste genetice, PET cerebral cu fluorodopa, DaTscan-SPECT cerebral, SPECT cardiac cu MIBG (metaiodobenzilguanidine) careevideniaz denervarea cardiac precoce46.

n concluzie, putem spune ctim astzi c n maladia Parkinson, leziunileneuronilor dopaminergici nu se refer doar la cei din substana neagrparscompacta, dar cel puin i la cei din aria tegmental ventral din mezencefal i dinsistemul nervos vegetativ periferic; n afara pierderii de neuroni dopaminergici,n sistemul nervos central al acestor pacieni mai sunt afectate i multiplealte reele neuronale (cel puin noradrenergice, serotoninergice, colinergice),boala Parkinson fiind o maladie progresiv, multilezional i extensiv. nplus, pe fondul modificrilor continue ale substratului neuronal, specificeprocesului neurodegenerativ al bolii, alterarea neuroplasticitii agravati detratamentele simptomatice bazate pe stimularea dopaminergic farmacologic,dar nefiziologic, de tip pulsatil, amplific anomaliile de organizare a reelelor

neuronale complexe avnd drept consecin anomalii funcionale i structurale (lanivel subcelular, legate de mecanismele enzimatice de semnalizare intracelular,


46/167


47/167


14. Chen JJ, Swope DM, Dashtipour K.Comprehensive review of rasagiline, a second-ge-neration monoamine oxidase inhibitor, for the treatment of Parkinsons Disease. Clini-cal Therapeutics 2007; 29 (9): 1825-1849

15. Gerber PE, Lynd LD. Selective serotonin-reuptake inhibitor-induced movement disor-ders. Ann Pharmacother. 1998; 32(6):692-8.

16. Berney A, Vingerhoets F, Perrin A, Guex P, Villemure J.-G, Burkhard PR, BenkelfatC, Ghika J. Effect on mood of subthalamic DBS for Parkinsons disease A consecutiveseries of 24 patients. Neurology 2002; 59: 1427 - 1429.

17. Wood MF, Nguyen FN, Okun MS, Rodriguez RL, Foote KD, Fernandez HH. The effectof deep brain stimulation surgery on repetitive behavior n Parkinson patients: A caseseries. Neurocase 2010;16(1):31-6.

18. Woods SP, Rippeth JD, Conover E, Carey CL, Parsons TD, Trster AI. Statistical powerof studies examining the cognitive effects of subthalamic nucleus deep brain stimulati-on n Parkinsons disease. Clin Neuropsychol. 2006; 20(1):27-38

19. Lemke MR, Fuchs G, Gemende I, Herting B, Oehlwein C, Reichmann H, Rieke J,

Volkmann J. Depression and Parkinsons disease. J Neurol. 2004; 251 Suppl 6:VI/24-7.20. Emre M, Aarsland D, Brown R, Burn DJ, Duyckaerts C, Mizuno Y, Broe GA, Cum-mings J, Dickson DW, Gauthier S, Goldman J, Goetz C, Korczyn A, Lees A, Levy R,Litvan I, McKeith I, Olanow W, Poewe W, Quinn N, Sampaio C, Tolosa E, Dubois B.Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinsons disease. Mov Di-sord. 2007; 22(12):1689-707.

21. Dubois B, Burn D, Goetz C, Aarsland D, Brown RG, Broe GA, Dickson D, DuyckaertsC, Cummings J, Gauthier S, Korczyn A, Lees A, Levy R, Litvan I, Mizuno Y, McKeithIG, Olanow CW, Poewe W, Sampaio C, Tolosa E, Emre M. Diagnostic procedures forParkinsons disease dementia: recommendations from the movement disorder society

task force. Mov Disord. 2007; 22(16):2314-24.22. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisev-sky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, TekinS, Lane R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinsons disease. N Engl JMed. 2004 Dec 9;351(24):2509-18.

23. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, OBrien JT, Feldman H, Cummings J,Duda E, Lippa C, Perry EK, Aarsland D. et al. for the Consortium on DLB. Diagnosisand management of dementia with Lewy bodies. Third report of the DLB consortium.

Neurology 2005;65:1863-187224. McKeith IG, Burn DJ, Ballard CG, Collerton D, Jaros E, Morris CM, McLaren A,

Perry EK, Perry R, Piggott M, OBrien JT. Dementia with Lewy bodies. Semin ClinNeuropsychiatry. 2003; 8(1):46-57.25. Weisman D, McKeith I. Dementia with Lewy bodies. Semin Neurol. 2007; 27(1):42-7.26. Gomperts SN, Rentz DM, Moran E, Becker JA, Locascio JJ, Klunk WE, Mathis C,

Elmaleh DR, Shoup T, Fischman AJ, Hyman BT, Growdon JH, Johnson KA. Imagingamyloid deposition n Lewy body diseases. Neurology. 2008; 71(12): 903910.

27. Pillon B, Czernecki V, Dubois B. Dopamine and cognitive function. Current Opinion nNeurology 2003; 16: S17-S22.

28. Zahodne LB, Fernandez HH. - Pathophysiology and treatment of psychosis nParkinsons disease: a review., Drugs Aging. 2008;25(8):665-82.

29. Bergman J, Lerner V. Successful Use of Donepezil for the Treatment of PsychoticSymptoms n Patients With Parkinsons Disease. Clinical Neuropharmacology 2002;25 (2): 107-110


48/167

48 /

30. Bullock R, Cameron A. Rivastigmine for the Treatment of Dementia and Visual Hallu-cinations Associated with Parkinsons Disease: A Case Series. Current Medical Resear-ch and Opinion 2002; 18 (5): 258-264

31. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Ku-lisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg

P, Tekin S, Lane R. Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinsons Disease.NEJM 2004; 351:2509-2518.

32. Giovannoni G, OSullivan JD, Turner K, Manson AJ, Lees AJ. Hedonistic homeostaticdysregulation n patients with Parkinsons disease on dopamine replacement therapies.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68(4):423-8.

33. Wolters ECh. Non-motor extranigral signs and symptoms n Parkinsons disease.Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15 Suppl 3:S6-12.

34. Mamikonyan E, Siderowf AD, Duda JE, Potenza MN, Horn S, Stern MB, Weintraub D.Long-term follow-up of impulse control disorders n Parkinsons disease. Mov Disord.2008; 23(1):75-80.

35. Wolters E Ch, van der Werf YD, van den Heuvel OA. Parkinsons disease-related di-sorders n the impulsive-compulsive spectrum. Journal of Neurology 2008; 255 Suppl5: 48 56.

36. Factor SA, McAlarney T, Sanchez-Ramos JR, Weiner WJ. Sleep disorders and sleepeffect n Parkinsons disease. Movement Disord. 1990;5:280-285.

37. Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. A community-based study of sleep disorders n pati-ents with Parkinsons disease. Movement Disord. 1998;13:895-899.

38. Arnulf I, Konofal E, Merino-Andreu M, et al. Parkinsons disease and sleepiness: anintegral part of PD. Neurology. 2002;58:1019-1024.

39. Comella CL, Tanner CM, Ristanovic RK. Polysomnographic sleep measures n

Parkinsons disease patients with treatment-induced hallucinations. Ann Neurol. 1993;34:710-714.40. Ondo WG, Dat Vuong K, Khan H, Atassi F, Kwak C, Jankovic J. Daytime sleepiness

and other sleep disorders n Parkinsons disease. Neurology. 2001;57:1392-1396.41. Lees AJ, Blackburn NA, Campbell VL. The nighttime problems of Parkinsons disease.

Clin.Neuropharmacol 1988;11: 512519,42. Markku Partinen. Sleep disorder related to Parkinsons disease. Journal of Neurology

1997; 244 Suppl.1: S3 S643. Stiasny-Kolster K, Doerr Y, Mller JC, Hffken H, Behr TM, Oertel WH, Mayer G.

Combination of idiopathic REM sleep behaviour disorder and olfactory dysfunction

a possible indicator for alpha-synucleinopathy demonstrated by dopamine transporterFP-CIT-SPECT. Brain. 2005; 128(1):126-37.44. Haehner A., Hummel T.,Reichmann H. Olfactory dysfunction a a diagnostic marker

for Parkinsons disease.- Expert Rev Neurother. 2009;9(12):1773-177945. Zesiewicz TA, Sullivan KL, Arnulf I, Chaudhuri KR, Morgan JC, Gronseth GS, Miya-

saki J, Iverson DJ, Weiner WJ. Practice Parameter: Treatment of nonmotor symptomsof Parkinson disease.Report of the Quality Standards Subcommittee of the AmericanAcademy of Neurology. Neurology 2010;74:924-931

46. Truong DD, Wolters EC. Recognition and management of Parkinsons disease duringthe premotor (prodromal) phase. Expert Rev Neurother. 2009;9(6):847-857.


49/167


50/167


51/167

SIMPTOMELE MOTORII DINBOALA PARKINSON


52/167


53/167


SIMPTOMELE MOTORII DIN BOALA PARKINSONMihaela Simu

Boala Parkinson (BP) are n prezent statutul de boal neurodegenerativ alcrei diagnostic este clinic i care ben

actualitati in dg. si trat. bolii parkinson

Documents