5 ateroscleroza

8/3/2019 5 Ateroscleroza

1/46

Ateroscleroza

Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la

nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite,matrice extracelular, celule musculare netede.

Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari i medii, nu i alvenelor.

Debuteaz n copilarie i se manifest la maturitate

Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior:- endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul sanguin);

- intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani);

- media (celule musculare netede);

- adventicea.


2/46

Peretele arterial normal


3/46

Apariiaplcii de aterom este legat de existena a doucondiii

patologice:

Stresul oxidativ

Disfunciaendotelial

Stres oxidativproducerea n exces de substane cupotenial

oxidant raportat la producerea de substane cu rol antioxidant,

dezechilibru ce poate conduce la leziuni celulare.

Ateroscleroza


4/46

Disfuncie endotelial modificarea proceselor biochimice,

fiziologice ale endoteliului.

Endoteliulmenine homeostazia vascular:

vasodilataie / vasoconstricie

inhibarea adeziunii leucocitare la endoteliu

inhibiie / stimulare proliferare i migrare celule musculare

netede trombogenez / fibrinoliz

Ateroscleroza


5/46

Condiii patologice ce induc stres oxidativ i

disfuncieendotelial (factori de risc):

- 4 factori majori : hipercolesterolemia/dislipidemia, fumatul,

HTA, DZ

- factori minori: sedentarismul, obezitatea, tipulcomportamental, factorul genetic, sexul, varsta, alimentaia.


6/46

Aterosclerozafactori de risc

Colesterolul este component a lipidelor plasmatice si celulareliber sau esterificat

- liber sau in componenta lipoproteinelor - centru hidrofob (TG,esteri colesterol), un strat mediu (PL, colesterol) i strat extern

hidrofil - apolipoproteine (co-factori enzimatici, elemente derecunoatere a receptorilor specifici membranari).

Sunt descrise 5 clase de lipoproteine : chilomicroni, VLDL,

IDL, LDL i HDL (principalii vehiculani ai colesterolului).Factorii de risc pentru ATS sunt reprezentai de cretereacolesterolului plasmatic, a LDL (mai ales clasele IV a, b),VLDL, TG, ALP B i de scderea HDL si ALP A.


7/46


Fumatul crete riscul proporional cu numrul de ani i de tigaripe zi i acioneaz prin modificarea profilului lipidic (creteLDL i colesterolul, scade HDL),

- are efect procoagulant (crete fibrinogenul i trombocitele)- are efect vasoconstrictor.

Oprirea fumatului duce la regresia ATS si scderea ratei deaparitie a complicaiilor plcilor de aterom.


8/46


Hipertensiunea arterial:- prin forele mecanice exercitate pe endoteliu si modificarea

fluxului laminar determin apariia de disfuncii endoteliale.- un alt mecanism al HTA incriminat n apariia aterosclerozei

este reprezentat de creterea nivelului de renin cu cretereasintezei de angiotensin II, ceea ce determin:- vasoconstricie puternic;- hipertrofia fibrelor netede din peretele vascular;- crete oxidarea LDL;

- stimuleaz migrarea monocitelor i limfocitelor din snge nperetele arterial.


9/46


Factori minori implicai n apariia aterosclerozei sunt- sedentarismul i obezitatea : modifica profilul lipidic, se

asociaz frecvent cu HTA, scade toleranta la glucoz;- tipul comportamental : ATS mai frecvent la tipul A;

- factorul genetic : ATS nu are se transmite genetic, dar existaagregare genetic pentru DZ, HTA, dislipidemii familiale;

- sexul : femeile sunt protejate de estrogeni pn la menopauz;- vrsta : prin acumularea n timp a efectelor;

- alimentele : cafea, alcool (mai puin de 30 ml vin/zi - efectprotector), sarea (crete TA).


10/46

Studiile efectuatepn n prezent sugereazurmtoarelesecvene

patogenice n ateroscleroz.

LDL traverseaz endoteliul (permeabilitate crescut ca urmare a

disfunciei endoteliale).

LDL se fixeaz de proteoglicanii de la nivelul intimei arteriale(principaliipurttori de sarcini electronegative).

Cantonarea n intima arterial este favorizat de modificrile

structurale suferite de LDL ca urmare a stresului oxidativ ,

dar i a celorlalte modificri ale homeostaziei (exp

hiperglicemie cronic n diabetul zaharat glicozilare

neenzimatic)


11/46

LDL oxidat/glicozilat are proprieti citotoxice, inducnd

disfuncieendotelial - sinteza de ctre celulele endoteliale de

factori chemotactici ( exemplu: MCP1 - monocyte

chemoatractant protein-1), citokine proinflamatorii (IL1,

TNF-alfa) i inhibitori ai motilitii macrofagelor, precum i

expresia de molecule de adeziune (VCAM-1 - vascular celladhesion molecule-1, selectina P i selectina E ).

Monocitele atrase de factorii chemotactici (MCP-1) ader la

celulele endotelialeimigreaz la nivelul intimei.

Monocitele se matureazi se transform n macrofage.


12/46

Macrofagele fagociteaz LDL oxidat/glicozilat i se

activeaz.

Macrofagele activate elibereaz chemokine i citokine

proinflamatorii, ce atrag n focar noi monocite, leucocite.

n condiii fiziologice, dup fagocitoz macrofagele prsesc

leziunea.

La nivelul leziunii aterosclerotice, se elibereaz inhibitori ai

motilitiimacrofagelor.


13/46

LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi pentru LDL.

LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul receptorilorscavenger.

Fiziologic, pentru a preveni suprancrcarea celular cu LDL

numrul receptorilor pentru LDL este reglat printr-un mecanism

de down-regulation (mecanismul de feed-back, colesterol

dependent, al SREBP - sterolregulatoryelementbinding

protein).

SREBP este un factor transcripional nuclear cu rol n reglarea

concentraiei celulare a colesterolului.


14/46

Dac celula prezint o concentraieadecvat de colesterol, SREBPse gsete n stare inactiv la nivelul membranei reticulului

endoplasmic.Dac nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este translocat

ctre aparatul Golgi, unde are loc activarea SREBP.

SREBP activat se translateaz la nivel nuclear unde activeazgenele care codific:

- expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol;

- expresia enzimei HMG-coA-reductaza (controlez rata de sinteza colesterolului. )


15/46

Captarea LDL prin intermediul receptorilor scavenger

mecanism independent de controlul SREBP - permitesuprancrcarea macrofagelor cu LDL i transformarea lor

n celule spumoase.

Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei ncheieprima etap n fenomenul de ateroscleroz, respectivformarea striurilor lipidice.


16/46


17/46

Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine

proinflamatorii care induc secreia factorilor de cretere

(VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).

Sub aciunea factorilor de cretere,celulele musculare netede de la

nivelul mediei migreaz la nivelul intimei, prolifereaz i

sintetizeaz matrice extracelular (colagen, elastin,proteoglicani).

Celulele musculare netede se ncarc, de asemenea, cu lipoproteine

i se transform n celule spumoase.

Se formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de celule

spumoasei un nveli de celule musculare netede i matrice

extracelular.


18/46

n timp, celulele spumoase sufer procese de apoptoz, cu

generarea la nivelul plcii de aterom a unui miez de colesterol

esterificat i neesterificat i resturi celulare.

Macrofagele activate, celulele endoteliale i celulele musculare

netede continu s secrete factori chemoatractani, citokineproinflamatorii, factori de cretere i, astfel, placa de aterom

crete n timp.

Persistena factorilor declanatori (hiperglicemie, dislipidemie, etc)

ntreine procesul inflamator i procesul de sintez a matricei

extracelulare, cu evoluiaplcii de aterom.


19/46

ATEROGENEZ

A l


20/46

Ateroscleroza

Structura plcii de aterom

La nivelul plcii de aterom pot fi evideniate urmtoarelecomponente:

- un miez de colesterolesterificat i neesterificatrezultat prin

moartea celulelor spumoase;

- miezul estenconjurat de celule spumoase (rezultate prinncrcarea lipidic a macrofage recrutate n timp i a celulelor

musculare netede), macrofage i celule musculare netede;

- la periferie, placa prezint o capsul fibroasformat din colagen,proteoglicani, elastin etc. i matrice extracelular secretat decelulele musculare netede migrate la nivelul intimei;


21/46

Ateroscleroza

Structura plcii de aterom

- sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul plcii de aterom sedezvoltplexuri vasculare aflate n conexiune cu vasa vasorumcare asigur irigarea plcii de aterom; aceste plexuri vasculare

furnizeaz o mare suprafa de trecere a celulelor proinflamatoriispre placa de aterom;

- la nivelul plcii se observ i microcalcificri rezultate prinmoartea celular; microcalcificrile contribuie la pierdereaelasticitii vasculare.


22/46

DISFUNCIA ENDOTELIAL

n general, disfuncia endotelial este semnalizat de scderea

bioactivitii oxidului nitric - dezechilibrarea balanei ntre

sinteza endoteliali degradarea moleculei de oxid nitric.

Endoteliulpstreaz tonusul vasculareliberare de substane: cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina)

cu rol vasoconstrictor (endotelina, angiotensina II, tromboxanA2)

Prostaciclinainhib agregareaplachetar.


23/46

Bradikinina - stimuleaz eliberarea NO i prostaciclin

-stimuleaz eliberarea endotelial de

activator tisular

al plasminogenului (rol n fibrinoliz).

Endotelinacel mai puternic vasoconstrictor endogen.

Angiotensina II - rol prooxidant, scade sinteza NO, stimuleaz

producia de endotelin, stimuleaz proliferarea celulelor

musculare netede.


24/46

Oxidul nitric (NO):

mediazvasodilataia

scade permeabilitatea endotelial

inhibmodificrile oxidative ale LDL

inhib adeziunea endotelial i infiltrarea subendotelialmonocite, leucocite

inhib aderarea i agregarea plachetar inhib migrarea i proliferarea celulelor vasculare musculare

netede


25/46

NO se sintetizeaz n celulele endoteliale prin oxidarea L-Argininei

sub aciunea enzimei NO-sintetaz-endotelial.

Pentru sinteza NO este necesar prezena cofactorului TH4

(tetrahidrobiopterina).

NO difuzeaz n celulele musculare netede, unde activeaz

Guanilat-ciclaza, care determin defosforilarea GTP la GMPc -

crete GMPc intracelular - inducerea relaxrii musculare

vasculare (vasodilataie).


26/46

eNOS este localizat n caveole (microdomenii la nivelul membranei

plasmatice a celulelor endoteliale), legat de proteina Cav1

(caveolin),protein ce inhib activitatea enzimei NOS.

Eliberarea calciului intracitoplasmatici formarea complexului Ca-

calmodulin n celulele endoteliale are ca efect desfacerea legturiiCav1- eNOS i activarea enzimei.

Sub aciuneaPKB

(proteinkinazei B, Akt) are loc fosforilarea de tipserin a eNOS cu activarea enzimei.


27/46


28/46


29/46

Scdereabiodisponibilitii NO este una din cele mai precoce

modificri ce caracterizeazdisfunciaendotelial.

n anumite condiii, NO sintetaza poate deveni proaterogenic,

cataliznd formarea de specii reactive de oxigen

DECUPLAREA NO sintetazei.

NOS este format din dou domenii:

Domeniul reductaz care are rolul de a genera electroni prindehidrogenarea NADPH

Domeniul oxidaz care preia electronii i catalizeaz oxidareaL-argininei.


30/46

Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductaz sunt dirijaispre oxigenul molecular i nu spre L-arginin, rezultnd anionul

superoxid - specie reactiv de oxigen.

Fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495 determin decuplareaenzimei.

Fluxul laminar (fiziologic, cu o for de forfecare redus), valorinormale insulina, HDL fosforilare NOS la serina 1177 fosforilare fiziologic.

Pierderea fluxului laminar, formarea de citokin IL8 la nivelul

leziunii aterosclerotice, scderea HDL - decupleaz NO-sintetaza

endotelial.


31/46

Chiar dac activitatea enzimei NOS este normali se produce NO,

sub aciunea speciilor reactive de oxigen rezultate ca urmare a

stresului oxidativ, NO este oxidat i transformat n peroxinitrit

- specie reactiv de oxigen puternic citotoxic.

Peroxinitritul determin modificarea activitii eNOS prin

oxidarea TH4.

Peroxinitritul este un mediator important al oxidrii LDL


32/46

Modificri ale activitii enzimei NOS

ADMA (dimetilarginina asimetric) - aminoacid rezultat din

proteoliza reziduurilor metilate de arginin - este un puternicinhibitor endogen al NOS.

Protein-arginin-metil-transferaza-1 este enzima ce controleaz

metilarea reziduurilor de arginin din proteine.

LDL oxidat stimuleaz Protein-arginin-metil- transferaza-1.

Fiziologic, 90% din ADMA este metabolizat sub aciunea enzimei

DDAH (dimetil-arginin-dimetil-aminohidrolaza).

Peroxinitritul inhib DDAH idetermin acumularea de ADMA.


33/46

Evolutia placii de aterom

Lund n considerare mecanismele patogenice menionate anterior, putemsistematiza evoluia plcii de aterom n 12 etape:

1. aparitia factorilor de risc;2. stres oxidativ, disfuncie endotelial cu scderea NO;3. acumularea LDL oxidat n celulele endoteliale;4. stimularea factorilor de adezivitate i migrarea monocitelor;5. transformarea monocitelor n macrofage;6. ncrcarea macrofagelor cu LDL, cu apariia celulelor spumoase i striuri

de grsime;7. activarea macrofagelor i eliberarea factorilor de cretere cu apariia

proliferrii i a migrrii celulelor musculare netede;8. celulele musculare netede elibereaz factori de cretere cu generarea plcii

de aterom clasice / fibroaterom

9. denudri endoteliale, aderare plachetar cu apariia ulterioar a trombului iorganizarea fibroas a acestuia;10. complicaii majore: fisurare, ulcerare, rupere, hemoragii, tromboz;11. evoluie cu fibroz i calcificare cu apariia de plci stabile, rezistente la

complicaii;12. regresie -ndeprtarea factorilor de risc.


34/46

ATEROGENEZAEvoluia plcii de aterom

Evoluia plcii de aterom


35/46


Placa de aterom evolueaz lent, determinnd modificarea pereteluivascular i a elasticitii vasculare.

Datorit creterii plcii de aterom, structurile musculare aleperetelui vascular (media) adiacente plcii se remodeleaza, ca

adaptare la ngustarea lumenului vascular.

n timp, aceast dilatare duce la apariia de anevrisme - peretelevascular este friabil, lipsit de elasticitate hemoragii prin ruptura

anevrismului arterial.

n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete scompenseze creterea plcii de ateromngustarea lumenului

vascular.



36/46


Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas numai este laminar.

n condiii normale, fluxul sanguin laminar:

- inhib expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelorendoteliale

- induce activitatea NO- sintetazei constitutive

- inhib apoptoza celulelor.

Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminar)

contribuie la inducerea disfunctiei endoteliale si ntretinerea

procesului de aterogeneza



37/46


La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni,cu microhemoragii activarea hemostazei.

Trombociteleimplicate n acest proces prezint receptori pentruLDL oxidat.

Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activeaz i secretfactori de cretere, citokine proinflamatorii, trombin.

Tombina induce proliferarea celulelor musculare.

n aceste condiii, se ntrein procesul inflamatori procesul desintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.



38/46


n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce rupturacapsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic, rezultatul fiinddeclanareaprocesului de tromboz.

Macrofagele activate elibereaz metaloproteinaze ce acioneaz

asupra matricei extracelulareruperea capsulei fibroase a plciide aterom.

Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular

(tromboplastina tisular, protein procoagulant) exprimat decelulele spumoase i macrofage coagularea pe caleaextrinsec.



39/46


Un alt mecanism care duce la declanarea procesului de trombozeste erodarea plcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelorendoteliale.

Prin apoptoza celulelor endoteliale se elibereaz n circulaie i lasuprafaa plcii de aterom fosfatidil-serin (substan puternicstimulatoare a factorului tisular), cu declanarea coagulrii pecalea extrinsec.

Tromboza suprapus ngustrii lumenului vascular prin prezenaplcii de aterom produce stenoz vascular.

O stenoz important sau complet a unei arterei are dreptconsecin infarctizarea.


40/46

Aterosclerozaclasificarea Stary

Stadiul Ise caracterizeaz prin prezena leziunilor intimale.Acestea nu sunt obligatoriu vizibile macroscopic, nu proeminn vas, iar la examinarea MO n intim se evideniazmacrofage izolate, ncrcate cu lipide n mijlocul celulei -foam cells (celule spumoase).

Stadiul IIconst n apariia de striuri de grasime glbui, ceproemin n lumenul arterial; la examinare n MO sevizualizeaz celule spumoase dispuse n straturi. Astfel sedescriu doua substadii:

stadiul IIa unele din aceste leziuni vor progresa cu apariiaulterioar de leziuni ATS avansate; stadiul IIb : unele nu progreseaz (rezistente la progresie)


41/46


Stadiul III : pre-aterom; la examenul MO se evideniaz celulespumoase n straturi, resturi celulare, lipide extracelulareprovenite din distrugeri ale unor celule spumoase iincluziuni lipidice n celulele musculare netede ale mediei.

Stadiul IVeste cel de aterom. La microscopia optic seevideniaz placa de ATS, cu urmtoarele caracteristici:

- miez lipidic : resturi celulare i lipide extracelulare;

- dezorganizarea pturii musculare : celulele musculare migreazspre endoteliu;- zona bogat n celule la periferie : celule musculare migrate cu

incluziuni lipidice, macrofage cu lipide.


42/46


Stadiul V are ca element caracteristic fibroateromul. Acesta esteleziunea matura de ATS i se asociaz cu o proliferare crescuta fibrelor musculare netede i a fibrelor de colagen, care suntdispuse ntre miezul lipidic si endoteliu.

La examenul MO se evideniaz:- capsula fibroasa : colagen, fibre musculare netede;- zona celular : macrofage, celule musculare, limfocite;- miez lipidic necrotic : lipide, resturi celulare.


43/46


Stadiul VI este reprezentat de leziunile complicate i anume:- ulcerarea plcii;- fisurare;- hemoragie n plac;- expunerea colagenului de sub endoteliu la curentul sanguin cu

inducerea procesului de trombogenez;- resorbia trombusului cu proliferarea conjunctivei i cresterea n

dimensiuni a plcii de aterom;-plcile cresc n salturi prin complicaii.

Stadiul VIIl constituie placa, calcificat.

Stadiul VIIIconst n apariia plcii fibrotice, rezistent la

complicaii, cu lipide puine, i colagen n cantitate crescut.


44/46


45/46

Tratamentul

igieno-dietetic, cu ndepartrea grasimilor animale din alimentaie i

de tip comportamental, n sensul recomandrii activitilor fizice.

Tratamentul medicamentos cuprinde statine, antioxidante, cretereasubstratului pentru NO (arginina), inhibarea enzimelor de conversie(scaderea angiotensinei II, restaurarea nivelelor de bradikinina).

Administrarea de Ca-blocante (amlodipina, esradipina) amelioreazdisfuncia endotelial, inhib proliferarea celulelor musculare netedei reduce nivelul PDGF-ului.

blocantele scad nivelul de catecolamine, reduc legtura LDL cuproteoglicanii endoteliali, diminu forele hemodinamice prinscderea alurii ventriculare i scad nivelele de tromboxan A2

Pot fi de asemenea administrate antitrombotice pentru preveniaevoluiei plcii de aterom prin producerea de trombi i tratamentestrogenic postmenopauz (asociat cu progesteron) cu reducerea

prostaciclinei i LDL i creterea HDL.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA


46/46

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA

1. Hursts THE HEART, Twelfth Edition, Chapter 52.

Atherothrombosis: Role of Inflammation, The McGraw-HillCompanies, 2008

2. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, Eighth Edition,Chapter 20. Disorders of Lipoprotein Metabolism, The McGraw-HillCompanies, 2007

3. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine,Sixth EditionEd. Stephen J. McPhee, Gary D. Hammer, Chapter 11.

Cardiovascular Disorders: Vascular Disease, The McGraw-HillCompanies, 2010

4. F Brian Boudi, Chowdhury H Ahsan Atherosclerosis, 2009,

5 ateroscleroza

Documents