TUMORI HIPOFIZARE

Localizarea hipofizei

B: Empty sella: Partea anterioara a şeii turceşti este ocupata progresiv de un diverticul al spaţiului subarahnoidian, conţinând LCR

Sistemul port hipotalamo-hipofizar

Arterele hipofizare superioare, care după ce se desprind din carotida internă se capilarizează la nivelul eminenţei mediane (regiunea hipotalamică unde se termină tija hipofizară) şi formează plexul capilar primar. Venele porte, cu origine în plexul primar, coboară în lungul tijei hipofizare şi se capilarizează a doua oară la nivelul adenohipofizei, unde formează plexul capilar portal secundar, din care sângele va fi drenat către sinusul cavernos.

Descoperirea anatomică a sistemului port hipofizar în anul 1930 de către Gr.T. Popa şi Unna Fielding, şi stabilirea rolului său funcţional de către G. Harris, elev al lui Gr. T. Popa, a pus bazele Neuroendocrinologiei

TUMORILE HIPOFIZARE

Benigne (adenoame), rar maligne (numai in prezenta metastazelor)Prevalenta: 10%-25% la autopsie Incidenta: adenoame clinic manifeste: 1-2/100.000/anPatogenie:• activarea oncogenelor:

- mutatie Gs alpha la 40% din tumorile GH-secretante- PTTG: over-expressed in tumorile hipof- mutatie Ras in tumori agresive(carcinoame) - mutatie PRKAR1A in Carney syndrome

• inactivarea unor gene supresor tumoral : MENI, AIP• alterari in expresia unor receptori si factori de crestere : FGF-2 & ptd-FGFR4, EGF-R & ERBB2, NGF& p75NGFR activin, inhibin, follistatin, IL6, LIF• reglatori ai ciclului celular : down-regulation of p16, p18, p27

over-expression of cyclin D1 and PTTG

Clasificarea tumorilor hipofizare

• Marime: microadenom<1cm, macroadenoam>1cm

• Coloratie: acidofile, basofile, cromofobe

• Imunohistochimie: Adenom secretant de GH/ PRL/ ACTH/ TSH/ FSH/ LH/ subunitati alfa; sau mixte ex. GH+PRLAdenoame cu celule nule

• Radiologic: clasificarea Hardy (incapsulate, invazive)

Manifestari clinice ale adenoamelor hipofizare

1. Manifestari datorate compresiei tumorale

2. Manifestari datorate excesului hormonal

3. Manifestari datorate hipopituitarismului (insuficientei hipofizare)

ACROMEGALIA/ GIGANTISMUL

ADENOAME HIPOF. GH-SECRETANTE

(SOMATOTROPINOAME)

Manifestari clinice datorate secretiei GH

Simptome• Transpiratie excesiva (>80% din pacienti)• Cefalee• Oboseala, letargie• Dureri articulare• Cresterea nr. la picior, cresterea mainilor, extremitatilor

Semne• Faciale: trasaturi ingrosate, bose frontale, nas marit, prognatism, piele grasa, largirea spatiilor interdentale• Ingrosarea vocii• Marirea limbii• Edeme ale tes. moi: sindrom tunel carpian• Modif. musculoscheletale: cresterea nr. la picior, cresterea mainilor, osteoartrita, miopatie generalizata• Gusa si alte organomegalii (ingrosarea muc. bronsiolelor, hipertrofie ventriculara)

COMPLICATII

1. HIPERTENSIUNE ARTERIALA (40%)

2. DIABET ZAHARAT(20%)/ TOLERANTA ALTERATA LA GLUCOZA (40%)

3. APNEE DE SOMN OBSTRUCTIVA

4. BOALA CORONARIANA ISCHEMICA /CEREBROVASCULARA

5. INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA

6. POLIPI COLONICI SI and CARCINOM COLONIC

7. COMPLICATII DATE DE MASA TUMORALA

INVESTIGATII• Test toleranta orala la glucoza

Lipsa de supresie a GH < 1ng/ml = acromegalie

• IGF1 crescut pentru varsta si sex

• TRH test numai la pacientii cu rezultate echivoce in OGTT or IGFLa normali 200mcg TRH i.v. determina supresia GH. La 80% din pacienti cu ACM GH creste cu minimum 50%.

• GH bazal (random)<0,4ng/ml exclude ACM• Teste de functie hipofizara : PRL, 9 a.m. plasma

cortisol (±ITT), E2/testosteron , FSH, LH, TSH, fT4

• Calciu, triglycerides, cholesterol

• Imagistica: CT/ MRI hipofizar

• Imunohistochimia tumorii

Radiografia de sa turceasca

• 15/12/19 mm (lungimea, adăncimea adâncimea şi respectiv lăţimea seii turcesti)

1-clinoide anterioare;2-planseu selar; 3-sinus sfenoid 4-lama patrulatera;5.clinoide posterioare;6. stanca temporala;7. clivus.

TRATAMENT

1.Chirurgia trans-sfenoidala a tumorii :

•vindecare: 40-90% microadenoame;10-50% in macroadenoame

•recurenta 6% la 5 ani

2. Radioterapie

• Conventionala fractionata de inalt voltaj

• Radiochirurgie Gamma-knife

• Impanturi cu materiale radioactive – abandonata

3. Tratament medicamentos:

• Analogi Somatostatin : octreotide/lanreotide

• Antagonist al receptorului pt GH : Pegvisomant

• Agonisti dopamina : Bromocriptina/Cabergolina

3.

Medical therapy in acromegaly

• Somatostatin analogs

• Octreotide s.c. (Sandostatin) 1 inj at 8 hours

• Lanreotide i.m (Somatuline) 1 inj at 10-14 days

• Octreotide LAR i.m. (Sandostatin LAR) 1 inj at 28 days

• Lanreotide Autogel s.c. (Somatuline Autogel) 1 inj at 28 days

• GH Receptor Antagonist

Pegvisomant

Bevan J et al, JCEM, 2002, 87: 4554

OCTREOTIDE AS PRIMARY MEDICAL THERAPY FOR ACROMEGALY

GH serum levels: N=27, octreotide 300-600 µg 24 wk

Tumors shrank 43-49%

Serum GH<2.5 µg/L 79%

Serum IGF1 normal 53%

N=15 Oct-LAR 24 wk

GH

Pre-formedGHR Dimer

Cell Surface

GH binding on GHR

Site 1Binding

GH

Functional GHR Dimerization

Site 2Binding

GH

GH: growth hormone; GHR: GH receptor.

Adapted from Kopchick JJ. Presented at: Global Endocrine Summit: Focus on Acromegaly; November 7-8, 2003; Barcelona, Spain.

SignalTransduction

Generation ofIGF-l

GH

Site 2: 1 Amino Acid Substitution

PEG Moiety

GHRA

Pre-formedGHR Dimer Cell Surface

Site 1:8 Amino AcidSubstitutions

GHRA (pegvisomant,SOMAVERT®)- structure

GHRA: GHR antagonist; PEG: polyethylene glycol.

Adapted from Kopchick JJ. Presented at: Global Endocrine Summit: Focus on Acromegaly; November 7-8, 2003; Barcelona, Spain.

PEG Moiety

Site 2: 1 Amino Acid Substitution

Site 2Binding

Adapted from Kopchick JJ. Presented at: Global Endocrine Summit: Focus on Acromegaly; November 7-8, 2003; Barcelona, Spain.

Improper or NonfunctionalGHR Dimerization

GHRA

No Signal

Transduction

Site 1Binding

No Generation

of IGF-l

Site 2Binding

GHRA - mechanism of action

• Highly selective for GHR

• Long half-life (6 days)

• Peak serum levels: 33-77 h

• Reduced immunogenicity

• Internalization not impaired

Radioterapia adenoamelor hipofizare

Conventionala fractionata, de inalt voltaj (45 – 50 Gy, 1.8 – 2Gy/sedinta)

Gamma- knife (doza inalta, administrare unica)

Eficacitatea tratamentului in acromegalie

Treatment Safe GH (%) Normal IGF-I (%)Tumor size reduction Comments

Transsphenoidal surgery 23–65 (Macro) — Yes Outcome dependent on expertise of surgeon, pretreatment GH, tumor position

60–90 (Micro)

Conventional radiotherapy 90 60–80 Yes Efficacious but slow (up to 18 yr) reduction of GH and IGF-I

Dopamine agonists 10–20 10–43 May be seen in PRL

cosecreting tumors

More efficacious in PRL cosecreting tumors

SMS analog 22–55 (sc) 45 (sc) Uncertain Tumor shrinkage in selected patients, no randomized studies60–70 (LA) 50–60 (LA)

Kopchick JJ et al, Endocr Rev, 2002, 23 (5): 623-646

LA, Long acting; macro, macroadenoma; micro, microadenoma

“Aggressive” acromegalyTZ, male, 32 yr

CT: Macroadenoma 3.5/3.6 cm

OGTT 75 g 0’ 30’ 60’ 120’

Glycaemia (mg/dl) 108 179 191 161

GH (ng/ml) 78 77 87 84

IGF1 (116–307 ng/ml) 677

+ Left eye hemianopia + Central hypogonadism normal PRL

“Aggressive” acromegalypost 2nd surgery (craniotomy)

Before After

62.2

36.929.3

60

77

677

885774

0

20

40

60

80

100

Baseline Postsurgery Post SSA 6 mth Post 2ndsurgery (1 mth)

Post 2ndsurgery (2 mth)

Time

Na

dir

GH

0

200

400

600

800

1000

IGF

1

Nadir GH (ng/ml) IGF1 (ng/ml)

3.4 / 2.2 cm

3.0 / 1.4 cm

Diabetes insipidus, hypopituitarism, neuroophtalmic aggravation, improved diabetes mellitus

“Aggressive” acromegalysurgery (SS + FS), SSA (lanreotide), gamma knife, SSA

(octreotide 30 mg/month), pegvisomant After

62.2

35.336.929.3

60

77793

855

677

885

774

0

20

40

60

80

100

BaselinePostsurgery

Post LAN 6m

Post 2nd surgery (1m)

Post 2nd surgery (2m)

Post GK 8m + OCT 5m Pegv 2m

Time

Na

dir

GH

in O

GT

T

01002003004005006007008009001000

IGF

1

Nadir GH (ng/ml) IGF1 (ng/ml)

PROLACTINOMUL

(TUMORA LACTOTROFA)

Cautati galactoreea!

CAUZE DE HIPERPROLACTINEMIE1. Fiziologice: sarcina, actul sexual, stimularea mamelonului/suptul, stresul2. Tumora hipofizara: prolactinom/ macroadenom care comprima tija3. Boala hipotalamica: craniofaringiom, meningiom, sarcoidoza4. Sectionarea tijei: traumatism cranian, chirurgie5. Iradiere craniana6. Medicamente:

• Antagonist de receptor de dopamina (metoclopramide, domperidome)• Estrogeni• Neuroleptice (exceptie: clozapine, quetiapine, olanzapine)• Antidepresive (MAOI, SSRI, tricyclics)• Opioide• Cardiovasculare (verapamil, methyldopa)• Inhibitori proteaza (zidovudine, ritonavir, indinavir)• Altele ( benzafibrate, omeprazole, H2 blockers)

7. Hipotiroidism8. PCOS9. Boala renala/hepatica cronica10. Leziuni de perete toracic (inclusiv zona zoster) 11. Macroprolactinemia

TRATAMENT

Medicamentos: Agonisti dopamina• Bromocriptina 7,5 mg – 15 mg/day• Cabergolina 0,5 – 3 mg /week

Chirurgical:• rezistenta/intoleranta la agonisti dopaminergici• MacroPRL cu fistula LCR (prolactinom invaziv )

Obiective: MicroPRL: restabilirea functiei gonadaleMacroPRL: - reducerea dimensiunii tumorii

- prevenirea expansiunii tumorii- restabilirea functiei gonadale

Radioterapie: cand medicamentele +/- chirurgia esueaza, de obicei in tratamentul macroprolactinoamelor

BOALA CUSHING

(ADENOM HIPOFIZAR CORTICOTROF)

Tablou clinic

• Facies: rotund, pletoric, acnee, hirsutism, rarirea pilozitatii scalpului

• Crestere ponderala: obezitate tronculara “cartof pe scobitori”), ceafa “de bizon” , depozite adipoase supraclaviculare

• Piele: subtire si fragila, vergeturi purpurice pe abdomen, sani, coapse, axile, vanatai instalate rapid, uneori hiperpigmentatie datorita excesului de ACTH

• Scaderea fortei musculaturii proximale (- genuflexiuni)

• Tulburari de dispozitie, labilitate, depresie, insomnie, psihoza

• Dereglari menstruale / Libidou scazut, disfunctie erectila

• Oprirea cresterii la copil

COMPLICATII

1. HIPERTENSIUNE (>50%)2. DIABET ZAHARAT(30%)/ TOLERANTA

ALTERATA LA GLUCOZA (40%)

3. OSTEOPENIE/OSTEOPOROZA

4. BOALA VASCULARA

5. COAGULOPATII

6. SINDROM METABOLIC

5. SUSCEPTIBILITATE LA INFECTII

INVESTIGATII

1. Cortisol liber urinar /24h crescut 2. Pierderea ritmului circadian

• Ora 23- 24 cortizol >50nmol/l (sau de 5ug/dl)3. Teste de supresie la Dexametazona

• Overnight 1mg; • DXM 2mg x 2 zile• DXM 8mg x 2 zile

4. ACTH5. Cateterism de sinus pietros inferior masoara ACTH si cortisol dupa CRH (100mcg i.v.)

raport central:periferic >2 inainte de CRH raport central:periferic >3 dupa CRH

6. K seric <3.2 mmol/l caract in sd Cushing ectopic 7. Imagistica hipofizara: MRI (80% microadenoame)

Cauzele sindromului CushingACTH-dependente (80%):

• adenom hipofizar 68% (Boala Cushing) • ACTH ectopic 12%• CRH ectopic <1%

ACTH-independente (20%):

• adenom adrenal• carcinom adrenal• hiperplazia adrenala nodulara

Sindrom pseudo-Cushing :• alcooolism•depresie severa

Tratamentul bolii Cushing

1. Chirurgie hipof. trans-sfenoidala

Criteriu de vindecare: cortisol nedetectabil la ora 8 – 9 a.m. (<50nmol/l sau 5 ug/dl)

2. Radioterapie hipofizara

3. Suprarenalectomie bilaterala

4. Tratament medicamentos: Preop.: metyrapone/ ketoconazole/aminogluthetimide Postop. daca cortisol scazut: substitutie cu glucocorticoizi

Daca SR-ectomie bilaterala: adaugam si substitutie

mineralocorticoida

Sindromul Nelson

• hiperpigmentare +tumora hipofizara in evolutie

dimensionala + ACTH foarte crescut

• apare la pana la 30% in 2 ani dupa adrenalectomie

TIROTROPINOAME

•Rare, 1% din adenoamele hipof; 90% macroadenoame• produc TSH / TSH+GH /TSH+PRLDg: - hipertiroidism cu TSH crescut sau normal

- alpha subunits :TSH >1- test la TRH : raspunsul TSH absent dupa TRH; (diferentiaza tumorile TSH- secretante de rezistenta la hh. tiroidieni)

- MRI: macroadenom hipofizar

Tratament: Chirurgie vindeca 1/3, amel 1/3;Radioterapie dupa chirurgie incompletaAnalogi de somatostatin (octreotide)

N.B. Evitati medicatia anti-tiroidiana !

ADENOAME HIPOF. CLINIC NEFUNCTIONALE

Cea mai frecventa tumora hipof : 25%Tablou clinic -Efecte de masa: cefalee, tulburari de camp vizual, oftalmoplegie,

atrofie optica, apoplexie hipofizara- hipopituitarism: 50% au deficit gonadotrop la prezentare- uneori descoperite incidental (incidentalom)

Investigatii- MRI hipofizar- evaluare camp vizual - PRL (dg diferential cu prolactinomul!)- evaluarea functiei hipofizare.- imunohistochimie: negative (null cell tumors/ oncocytoma)

ACTH (silent corticotroph) gonadotropi/ alpha subunits

Managementul NFPA

1. Chirurgie

2. Radioterapie

3. Medical: substitutia hipotiroidismului

CRANIOFARINGIOAMELE

Tumori cu originea in resturile epiteliale ale pungii Rathke.

Benigne, local infiltrative

Localizare: suprasellara/ intrasellara sau ambele

Este cea mai frecventa tumora cerebrala la copil

Histologie: - epiteliu adamantinos cu formare de chisturi si calcificari

- hCG prezent in fluidul chistic.

Tablou Clinic :

- Presiune intracraniana crescuta la copii

- tulburari de vedere

- diabet insipid

- hipopituitarism

- obesitate

MRI: masa tumorala cu chisturi si calcificari

Tratament: chirurgie, urmata de radioterapie , mai ales daca resturile tum sunt

vizibile sau evolutive postop