25 influentarea sistemului eicosanoid

7
25. Influenţarea sistemului eicosanoid Eicosanoidele - prostaglandine, prostaciclină, tromboxan A 2 , leucotriene şi factorul activator plachetar sunt autacoizi din clasa lipidelor, proveniţi din fosfolipidele membranare. Eicosanoidele sunt derivaţi ai unor acizi graşi polinesaturaţi esenţiali cu 20 de atomi de carbon, îndeosebi ai acidului arahidonic. Punctul de plecare al sintezei celulare de eicosanoide constă în activarea prin diferiţi stimuli chimici sau mecanici a unor enzime lipolitice, îndeosebi fosfolipaza A 2 şi fosfolipaza C, care desfac acidul arahidonic din glicerofosfolipidele membranare. In continuare, se produce o cascadă de reacţii metabolice, care se ramifică în 2 căi: a ciclooxigenazei şi a lipooxigenazei ( a se vedea fig. nr. 25.1: Formarea metabolică a eicosanoidelor şi acţiunea inhibitoare a glucocorticoizilor, acidului acetilsalicilic şi antiinflamatoarelor nesteroidiene).

Upload: roxana-climescu

Post on 01-Dec-2015

38 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: 25 Influentarea sistemului eicosanoid

25. Influenţarea sistemului eicosanoid

Eicosanoidele - prostaglandine, prostaciclină, tromboxan A2, leucotriene şi factorul activator plachetar sunt autacoizi din clasa lipidelor, proveniţi din fosfolipidele membranare.

Eicosanoidele sunt derivaţi ai unor acizi graşi polinesaturaţi esenţiali cu 20 de atomi de carbon, îndeosebi ai acidului arahidonic. Punctul de plecare al sintezei celulare de eicosanoide constă în activarea prin diferiţi stimuli chimici sau mecanici a unor enzime lipolitice, îndeosebi fosfolipaza A2 şi fosfolipaza C, care desfac acidul arahidonic din glicerofosfolipidele membranare. In continuare, se produce o cascadă de reacţii metabolice, care se ramifică în 2 căi: a ciclooxigenazei şi a lipooxigenazei ( a se vedea fig. nr. 25.1: Formarea metabolică a eicosanoidelor şi acţiunea inhibitoare a glucocorticoizilor, acidului acetilsalicilic şi antiinflamatoarelor nesteroidiene).

Fig. nr. 25.1: Formarea metabolică a eicosanoidelor şi acţiunea inhibitoare a glucocorticoizilor, acidului acetilsalicilic şi antiinflamatoarelor nesteroidiene

Ciclooxigenaza (COX), o enzimă membranară, determină formarea unor endoperoxizi instabili (PGG2 şi PGH2), care apoi formează alţi derivaţi ciclici -

Page 2: 25 Influentarea sistemului eicosanoid

prostaglandine (PG), prostaciclină şi tromboxan (TX). Eicosanoidele ciclice se clasifică în diferite grupe, notate cu litere mari de la A la I pentru prostaglandine, respectiv prostaciclină (PGI2) şi A sau B pentru tomboxani; aceste grupe sunt caracterizate prin anumite particularităţi ale structurii inelare. Fiecare grupă cuprinde diferite serii, notate cu 1-3, în funcţie de numărul dublelor legături ale celor 2 catene laterale. Cu siguranţă există mai multe tipuri de ciclooxigenază. S-a descris existenţa unei ciclooxigenaze constitutive, notată COX 1 şi a unei ciclooxigenaze inductibile, notată COX 2. COX 1 funcţionează în permanenţă şi este responsabilă în principal de efectele de menţinere a integrităţii mucoasei digestive şi de efectele asupra agregabilităţii plachetare. COX 2 intră în funcţie numai sub influenţa anumitor stimuli şi este responsabilă în principal de fenomenele de inflamaţie, durere şi febră. Unii autori nu au ezitat să numească COX 1 ciclooxigenaza bună, iar COX 2 ciclooxigenaza rea.

Lipooxigenaza, o enzimă din citosol, transformă acidul arahidonic în derivaţi hidroperoxieicosatetraenoici (HPETE). Aceştia se reduc în analogi hidroxieicosatetraenoici (HETE) sau formează leucotriene - în principal LTB4, LTC4 şi LTD4. Se formează iniţial leucotriena A4, care se transformă în leucotriene B4 şi C4, iar ulterior leucotriena C4 se transformă în leucotriena D4. Există mai multe tipuri de lipooxigenază, unele inactive ca atare, dar care pot fi activate prin creşterea concentraţiei calciului intracelular. Astfel este, spre exemplu, lipooxigenaza 5, care poate fi activată de o proteină specifică, numită proteina activatoare a lipooxigenazei 5 (five lipooxigenase activator protein – FLAP).

Eicosanoidele sunt repede inactivate metabolic, plămânii având, în această privinţă, o importanţă majoră. Timpul de înjumatăţire pentru PGE2 şi PGF2 este de 36 de secunde.

Eicosanoidele au un spectru larg de acţiuni, diferite calitativ şi canti tativ, în funcţie de compus. Majoritatea prostaglandinelor provoacă vasodilataţie în multe teritorii; prostaciclina are acţiune vasodilatatoare, tromboxanul A2 are acţiune vasoconstrictoare, LTC4 şi LTD4 scad tensiunea arterială, probabil datorită deprimării inimii (prin vasoconstricţie coronariană) şi diminuării volemiei (prin favorizarea exudării plasmei); dozele mari provoacă arterioloconstricţie şi reduc exudarea plasmei; TXA favorizează agregarea plachetară, iar prostaciclina o inhibă. LTB4 acţionează chimiotactic faţă de leucocitele polimorfonucleare, monocite şi eozinofile. Prostaglandinele F contractă musculatura netedă bronşică, iar prostaglandinele E şi prostaciclinele o relaxează; efectele sunt variabile la astmatici. Musculatura uterului gravid este contractată de prostaglandinele F şi de concentraţiile mici de PGE2. PGE2 în doze mari şi prostaciclina relaxează miometrul. Musculatura intestinală este în general contractată. Prostaglandinele E şi prostaciclina inhibă secreţia gastrică de acid clorhidric, cresc secreţia de mucus, ameliorează circulaţia locală, protejează faţa de agresiuni şi favorizează procesele de vindecare a ulceraţiilor, exercitând un „efect citoprotector" faţă de mucoasa gastroduodenală. Prostaglandinele influenţează circulaţia renală şi excreţia de electroliţi şi apă. PGE2 creşte fluxul sanguin renal, măreşte salureza şi stimulează secreţia de renină. Prostaglandinele E, prostaciclina şi LTB4 au efect algogen, sensibilizând terminaţiile nervoase pentru durere la diverşi stimuli nociceptivi, mecanici sau chimici.

Efectele eicosanoidelor se datorează acţionării unor receptori specifici, cuplaţi cu proteine G . Formarea complexelor eicosanoid - receptor stimulează adenilat ciclaza , cu formare de AMPc (pentru inhibarea agregării plachetare prin prostaciclină) sau fosfolipaza C cu formare de inozitol-trifosfat, diacilglicerol şi creşterea concentraţiei Ca 2+ (pentru contracţia muşchilor netezi prin unele prostaglandine sau pentru acţiunile

2

Page 3: 25 Influentarea sistemului eicosanoid

leucotrienelor). Receptorii pentru prostaglandine sunt notaţi, de obicei, cu litera P precedată de iniţiala prostaglandinelor care îi activează (spre exemplu receptorii EP pentru PGE, receptorii TP pentru tromboxan, etc).

Eicosanoidele sunt sintetizate în funcţie de nevoie şi nu se depozitează intracelular. Ele sunt factori de reglare şi modulare a unei multitudini de funcţii celulare, intervenind în situaţii fiziologice sau patologice. Astfel, peptidoleucotrienele şi LTB4, ca şi PGE2 şi prostaciclina au un rol important în patogenia biochimică a inflamaţiei favorizând vasodilataţia, exudarea şi acumularea leucocitelor. Reacţia antigen-anticorp stimulează sinteza diferitelor prostaglandine şi leucotriene; bronhoconstricţia şi reactivitatea crescută timp îndelungat a musculaturii netede bronşice la bolnavii astmatici sunt atribuite formării locale de leucotriene. PGE2

şi prostaciclina intervin ca autacoizi vasodilatatori locali, în condiţii de vasoconstricţie sistemică, de asemenea, contribuie la menţinerea fluxului sanguin şi funcţiei rinichiului, atunci când circulaţia renală este diminuată (prin acţiunea simpaticului şi a angiotensinei). Interacţiunea plachete-endoteliu vascular, formarea trombusului plachetar sunt controlate de sistemul tromboxan - prostaciclină. Este posibil ca prostaglandinele să favorizeze concepţia uşurând ajungerea spermatozoizilor la ovul; de asemenea, contribuie la susţinerea contracţiilor uterine iniţiate de oxitocină. Prin acţiunea vasodilatatoare, PGE2 şi prostaciclina, în exces, pot fi cauza persistenţei canalului arterial la nou-născuţi.

Intervenţii medicamentoase la nivelul sistemului eicosanoidelor pot avea implicaţii terapeutice de interes. PGF2 - dinoprost - şi PGE2 -dinoprostonă - sunt folosite ca ocitocice, în scopul provocării avortului terapeutic în trimestrul 2 al sarcinii şi în caz de avort incomplet. PGE1 - alprostadil şi prostaciclina - epoprostenol - sunt recomandate pentru acţiunea vasodilatatoare, la bolnavii cu obstrucţie arterială periferică severă, Injectarea intravenoasă de PGE1 provoacă erecţie, fiind indicată în cazuri selecţionate de impotenţă. Diferiţi analogi ai PGE1, cum este misoprostolul şi ai PGE2 -de ex. enprostil - sunt folosiţi datorită efectului citoprotector şi de inhibare a secreţiei acide, pentru profilaxia ulcerului gastroduodenal în cursul tratamentului îndelungat cu antiinflamatoare nesteroidiene. Prostaciclina poate fi utilă pentru inhibarea agregării plachetare în sistemele de circulaţie extracorporală şi în tratamentul hipertensiunii pulmonare primitive.

Antagonizarea eicosanoidelor poate prezenta, de asemenea, interes terapeutic. Principalele efecte ale acidului acetilsalicilic, respectiv al antiinflamatoarelor nesteroidiene în general, sunt atribuite deficitului de prostaglandine, secundar inhibării ciclooxigenazei de către medicamentele din această clasă; aşa pot fi explicate efectele antiinflamator, analgezic, antipiretic, antiplachetar şi ulcerigen. Au fost sintetizate medicamente inhibitoare selective ale COX 2, numite în general coxibi. Acestea au efect analgezic, antipiretic şi antiinflamator, dar au mai puţine reacţii adverse digestive. De asemenea, coxibii sunt lipsiţi de efecte plachetare (a se vedea 64. Analgezicele, antipireticele şi antiinflamatoarele nesteroidiene). La eficacitatea glucocorticoizilor în afecţiunile inflamatorii şi în astmul bronşic contribuie împiedicarea formării de eicosanoide, ca urmare a inhibării fosfolipazei A2 prin proteinele din sistemul lipocortinei (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii).

Inhibarea sistemului leucotrienelor are, de asemenea, interes terapeutic. Astfel eficacitatea zafirlukast şi montelukast în tratamentul astmului bronşic este datorată

3

Page 4: 25 Influentarea sistemului eicosanoid

antagonizării receptorilor pentru leucotriene, iar zileutonul este eficace ca antiastmatic datorită capacităţii lui de a inhiba lipooxigenaza prin intermediul FLAP (a se vedea 45.6. Antagoniştiii leucotrienelor şi inhibitorii lipooxigenazei).

Factorul activator plachetar (PAF) se formează din fosfatidilcolină. El se formeaza şi se eliberează din leucocitele polimorfonucleare în cursul fagocitozei particulelor opsonizate, din macrofagele sensibilizate şi din bazofile, ca urmare a reacţiei cu antigenul, din trombocitele stimulate prin trombină.

Are acţiune vasodilatatoare (cu excepţia vaselor pulmonare şi a coronarelor, care sunt contractate , în mod caracteristic la doze mari),

creşte permeabilitatea capilară şi favorizează exudarea, induce agregarea plachetară, cu formare şi eliberare de tromboxan, provoacă

acumularea neutrofilelor, apoi a mononuclearelor, cu agregarea lor, stimulează formarea şi eliberarea de eicosanoide.

Are efect spasmogen la nivelul bronhiilor, intestinului şi uterului. Este algogen la concentraţii mari. Efectele PAF sunt datorate acţionării unor receptori membranari specifici, cu

activarea fosfolipazei C şi a sistemului fosfatidil inozitol, şi cu activarea fosfolipazei A 2

şi, corespunzător, desfacerea acidului arahidonic şi sinteza de prostanoizi. În cazul plachetelor, formarea complexului PAF-receptor permite exprimarea unor proteine membranare responsabile de aderarea plachetelor la endoteliu. PAF este un factor important în apariţia fenomenelor inflamatorii, fiind produs de

celulele inflamatorii şi provocând local congestie, edem, infiltraţie celulară şi durere. De asemenea, intervine în fenomenele alergice. În astmul bronşic contribuie la procesul obstructiv prin bronhoconstricţie, edem al

mucoasei, hipersecreţie de mucus şi hiperreactivitate bronşică. Participă la procesul de tromboză, în special la iniţierea trombozei arteriale, graţie

favorizării procesului de agregare plachetară. Implicarea PAF în inflamaţie, astm, în agregarea plachetară arată interesul posibil

al antagoniştilor specifici. Eficacitatea cromoglicatului în astmul alergic este atribuită în parte şi unui asemenea mecanism de acţiune. De asemenea, efectul antiinflamator al glucocorticoizilor, ca şi beneficiul lor terapeutic în astm sunt datorate în parte inhibării formării PAF.

4