2. Cancerul. Definitia si importanta lui ca problema de sanatate publica

I. Definiţia cancerului

Cancer este termenul utilizat pentru a desemna un grup mare de boli cu caracteristici comune, reprezentat în fiecare parte a organismului uman unde pot apare. Aceste boli sunt foarte diferite în natura, rata de progresie, prognostic, tratament, complicaţii şi rezultate. În termeni descriptivi, cuvântul cancer seveşte ca termen-umbrelă care adună împreună un mare grup de boli, (mai mult de 200) care prezintă anumite caracteristici. Dificultatea termenului de „cancer” este aceea că este încărcat de semnificaţii, inevitabil negative. Înţelegerea a ceea ce este cancerul este astfel foarte complexă. Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează local şi diseminează la distanţă (metastazare) în organele sănătoase ale pacientului, reprezentate de fiecare localizare în oricare sediu al corpului uman determinând o varietate enormă de aspecte clinice. Din punct de vederere clinic, cancerul reprezintă un mare grup de boli care variază prin modalitatea de debut, rata de creştere, stadiul de diferenţiere celulară, diagnostic, detectabilitate, potenţial de invazivitate, metastazare, răspuns la tratament şi prognostic. Pentru anatomopatolog, cuvântul cancer evocă un ţesut de neoformaţie ce infiltrează structurile normale din care pot lua naştere. Pentru biolog, cancerul reprezintă un grup relativ redus de boli determinate de defecte molecuare similare în funcţionarea celulară rezultând defecte comune prin alterări ale genelor celulare. Datorită acestor sensuri multiple, o definiţie ideală a cancerului este dificil de formulat

Trăsături definitorii ale bolilor maligne- fenotipul malign

Noţiunea de tumoră malignă ca o condiţie patologică şi patofiziolgică pune problema definirii criteriilor care caracterizează orice proliferare malignă indiferent de ţesutul de origine.

Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată de eminentul oncolog britanic, Willis (1951) ce definea neoplasmul ca „o masă anormală de ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a ţesuturilor normale şi continuă în acelaşi mod progresiv după încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia (independenţa de stimulii fiziologici de creştere) deşi tumorile rămân dependente de gazdă prin nutriţie şi aport sancvin.

Tabel 1. Caracteristicile cancerelor umane ___________________________________________________________________________

• Creşterea prolifeării celulare ( adesea autonomă) • Apoptoză insuficientă • Diferenţiere celulară alterată • Metabolism alterat • Instabilitate genică • Imortalizare ( creştere continuă după senescenţa replicativă)

• Invazia în diferite straturi celulare şi alte ţesutri ( cu perturbarea arhitecturii celulare)

• Metastaze în ganglionii limfatici regionali şi în ţesuturi la distanţă __________________________________________________________________________ Progresele explozive în domeniul biologiei celulare şi moleculare au condus la ideea că la nivel biologic şi molecular, cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară. Ceea ce este comun tuturor cancerelor este capacitatea acestor boli de a induce fenotipul malign. Trăsăturile fenotipului malign includ:

1. tendinţa crescută de a se manifesta ca o celulă cu fenotip asemănător celulei progenitorii stem (capacitate de autoreânoire, diferenţiere, organogenicitate, diviziune asimetrică).

2. răspuns crescut la factorii stimulatori ai creşterii 3. rezistenţa relativă la stimulii inhibitori ai creşterii 4. creşterea rapidă a ratei mutaţiilor care permit generarea rapidă a unor noi variante de

celule fice. 5. capacitatea de a atrage şi sintetiza o reţea vasculară proprie ( angiogeneza) 6. capacitatea de a minimaliza un răspuns imun şi/sau evitarea distugerii de către celulele

efectorii ale sistemului imun 7. capacitatea de diviziune nelimitată 8. incapacitatea de a respecta barierele tisulare, fapt ce permite invazia în ţesuturile

înconjurătoare şi organe, vase de sânge şi limfatice 9. capacitatea de a creşte în organe diverse, într-un micronmediu foartediferit de acela

din care celulele tumorale provin. Aceste criterii sunt larg utilizate în cercetarea experimentală şi dezvoltarea preclinică a terapiilor anticanceroase, fiecare din aceste trăsături devenind o „ ţintă” terapeutică.. Cancerele diferite exprimă fiecare dintre aceste extensii diferite. Aceste proprietăţi pot fi dobândite pas cu pas, devenind mai evidente în stadiile variate în cursul progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre aceste trăsături singure nu este specifică cancerului. Majoritatea acestor proprietăţi, separat pot fi de asemenea identificate în alte boli iar unele pot fi exprimate în cursul răspunsurilor fiziologice adaptative. Fiecare dintre aceste procese prezintă un model corespondent în ţesutul normal, precum: 1. Mecanismul invaziei locale îşi are corespondentul în fenomenul de implantare a

embrionului precoce în peretele uterin şi dezvoltaea placentei. 2. Motilitatea celulară permite, de exemplu, celulelor neurale să migreze de la nivelul crestei

neurale de origine pentru a forma sistemul nervos. 3. Migrarea leucocitelor precum neutrofilele, monocitele şi limfocitelor în leziuni este

printre evenimentele critice ale inflamaţiei care prin migrare la distanţă, circulaţie în vasele limfatice, extravazare, colonizare oferă un model de metastazare.

Numai asocierea acestor trăsături precum: proliferării celulare necontrolate, alterarea diferenţierii şi metabolismelor, instabilitatea genomică şi invazivitatea locală, cu eventuala metastazare reprezintă caracteristicile ce definesc, în ansamblu cancerul.

Hanahan şi Weinberg au definit în anul 2000 cele şase capacităţi (hallmarks) ale cancerului:

1. Semnalizare proliferativă susţinută 2. Sustragerea ( insensibilitatea) la supresorii creşterii 3. Capacitatea de invazie şi metastazare 4. Imortalitatea replicativă ( replicare nelimitată) 5. Inducţia angiogenezei

6. Rezistenţa la moartea celulară. Constatând că aceste 6 trăsături au rezistat în timp, în anul 2011 aceiaşi autori au adăugat ale 4 noi „ capacităţi” la fenotipul malign: 7. Eludarea ( scăparea) distrugerii imune 8. Inflamaţia ce promovează tumora 9. Instabilitatea genomică şi mutaţiile 10. Reorganizarea metabolismului energetic

Fiecare localizare canceroasă prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie biologică), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism, de mecanismele de apărare ale gazdei şi de alţi factori coexistenţi. În acelaşi timp, celulele tumorale prezintă numeroase defecte la nivelul căilor de semnalizare (transducţie), care comandă prolifeararea, repararea defectelor genetice, capacitatea de apoptoză atunci când devin periculoase pentru organism datorită alterărilor. Astfel, la nivel celular, cancerul apare ca o boală determinată de pierderea funcţiilor de reglare. Celulele nu mai răspund de manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile micromediului în care supravieţuiesc, rezultaul fiind autonomia.

În lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale, cancerul poate fi privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control ale celulei care acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi a diferenţierii. Cancerul este şi o boală a diferenţierii celulare, celulele neoplazice, considerate imature funcţional, scăpă mecanismelor de control ale organismului. Într-o tentativă de definiţie completă: Cancerul reprezintă o creştere anormală de celule cauzată de modificări multiple în expresia genelor conducând la dereglarea balanţei dintre proliferarea şi moartea celulară, evoluând în final spre o populaţie celule care invadează ţesuturile, metastazează în sedii la distanţă cauzând o morbiditate semnificativă şi, dacă nu este tratat determină moartea gazdei. Descripţia cancerului Cancerul este un grup de boli ale organismelor înalt pluricelulare. Acest mare grup de boli este caracterizat de alterări în expresia a genelor multiple care conduc la dereglarea programului normal de diviziune celulară şi de diferenţiere. Aceaste alterări conduc la un dezechilibru a replicării celulare şi a morţii celulare care favorizează creşterea unei populaţii celulare cu defecte genetice. Caracteristicile care diferenţiază o celulă canceroasă de o tumoră benignă sunt: capacitatea de a invada local, de a disemina în ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi coloniza organe şi ţesuturi la distanţă în organism. Pe măsură ce apare evoluţia tumorală, populaţia tumorală care proliferează exprimă o mare heterogenitate în caracteristici precum: antigenicitate, invazivitate, potenţial metastatic, rată de proliferare celulară, status de diferenţiere şi răspuns la agenţii citotoxici. Cancerul apare ca o familie complexă de boli iar carcinogeneza este evenimentul care desemnează procesul de transformare a unei celule normale din organism într-una canceroasă, ca un proces complex pluristadial. Neoplasmele maligne sau cancerele prezintă trăsături morfologice distincte care permit morfopatologului sau biologului cancerului să le caracterizeze ca anormale. Tumorile sunt clasificate în funcţie de ţesuturile din care se formează, tipurile principale fiind: - carcinoamele derivate din epiteliile de înveliş, carcinoamele sunt cele mai frecvente tipuri

de cancere (reprezintă 85-90%); dinte acestea, cancerele cu originea în ţesutul glandular (ex. mamar, colo-rectal, prostată, etc.) sunt denumite adenocarcinoame

- sarcoamele ( derivate din ţesurile conjunctive, muşchi, oase)

- limfoamele şi leucemile derivate din ţesuturile hematopoietice - derivate din celulele ţesutului nervos. Cancerele cu origini diferite prezintă caracteristici distincte. De exemplu, cancerele cutanate prezintă caracteristici distincte de cancerul bronho-pulmonar. Factorii majori implicaţi în producerea acestor cancere la nivelul ţestului de origine sunt diferiţi: radiaţiile ultravioltete (UV) pentru cancerele cutanate, fumul de ţigară pentru cancerul bronho-plmonar. Sunt de asemenea diferenţe în mecanismul molecular implicat în carcinogeneza fiecărui tip de cancer, în modalitatea de diseminare de la nivelul tumorii primare. Tratamentul va fi aplicat diferenţiat. Rezecţia chirurgicală a tumorii canceroase este posibilă mai frecvent pentru cancerele de piele decât pentru tumorile pulmonare. Perspectiva viziunii iniţiale prezintă nivele de complexitate care pot deveni insurmontabile în ameliorarea mijloacelor terapeutice convenţionale. Totuşi, deşi înţelegerea complexităţii căilor de celulare şi moleculare este diferită, rezultatul final este acelaşi.

II. Importanţa cancerului ca problemă de sănătate publică La începuul secolului XXI, cancerul continuă să rămână o problemă globală de

sănătate. În întreaga lume, cancerul reprezintă principală cauză de deces, după bolile cardio-vasculare atât în societăţile dezvoltate cât şi în cele în curs de dezvoltare. În anul 2000 au fost înregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancere pe an şi 7 milioane de decese anuale prin cancer şi, peste 25 milioane de persoane cu cancer în viaţă. Luând în considerare o creştere anuală a incidenţei şi mortalităţii de 1%, se apreciază că în anul 2030 vor fi 25,4 milioane de cazui noi prin cancere, 16,4 milioane de decese anual şi 75 milioane persoane cu cancer în viaţă. Cancerul este o cauză majoră de deces, ocupând locul al doilea după bolile cardio-vasculare, pentru ca din 1999, în Statele Unite ale Americii, cancerul să depăşească bolile cardio-vasculare ocupând unu ca o cauză de desces la persoanele ai tinere de vârsta de 85 de ani. Cancerul tinde să devină principala cauză de mortalitate în patologia umană. Circa 50% dintre cancere sunt în ţările cu nivel mediu şi scăzut economic, în care cancerul nu este declarabil. Odată cu creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste jumătate din populaţie ar putea fi diagnosticată cu o formă sau alta de cancer într-un anumit moment al vieţii. În 2003, în România au fost înregistrate 58.251 de cazuri noi (268,02%ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo) în 1994 şi 43.330 decese prin cancer (199,37%ooo) faţă de 36.519 (60,66%ooo) în 1994.

Cancerul poate apare la orice vârsta şi poate interesa orice ţesut sau organ, determinând o varietate de forme clinice.

Omenirea se găseşte în faţa unei probleme de sănătate critice: în următoarele decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală mondială. Către anul 2010, cancerul va depăşi bolile cardio-vasculare, devenind ucigaşul numărul unu, cu o tendinţă de dublare a numărului cazurilor şi deceselor în anul 2030.Actual, cancerul omoară mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza şi malaria la un loc, fiind responsbil de 7,9 decese în anul 2007, din care 72% în ţările mediu şi în curs de dezvoltare. Cancerul continuă să reprezinte o problemă globală ce determinând circa 12,5% din toate decesele pretudindeni în lume. Către anul 2020 sunt estimate 15 milioane de cazuri noi în fiecare an din care 70% în ţările în curs de dezvoltare, unde guvernele sunt mai puţin pregătite să facă faţă problemei dezvoltării cancerului şi unde ratele de supravieţuire sunt adesea cu 50% mai reduse decât cele înregistrate în ţările dezvoltate. Presupunând o creştere a incidenţei anuale şi o moralitate anuală de 1%, către anul 2030 ar putea exista 26,4 milioane de noi pacienţi cu cancer, 17, 1

milioane de decese anual şi 80 de milioane de persoane cu cancer în viaţă după cinci ani de la diagnostic. Creşterea incidenţei globale a cancerelor este datorată atât frecvenţei crescute a tumorilor în ţările sărace, precum cancerele de col uterin şi hepatocarcinoame dar şi a tumorilor asociate stilului de viaţă din ţările Vestice (cancerele de sân, plămân, colon şi prostată), absenţei prevenţei primare şi secundare, absenţei resurselor pentru tratament. Astfel, se estimează că incidenţa cancerelor va creşte de 2,5 ori în ţările sărace spre anul 2020 deşi va rămâne stabil sau chiar va scădea uşor în ţările industrializate. Una din veştile bune este aceea că din ce în ce mai multe persoane sunt vindecate actual de cancer. De exemplu, în anii 1940, una din patru persoane supravieţuia după 5 ani de la tratament pentru ca în anii 1990, supravieţuirea să crească la 40%. Când speranţa de viaţă este normală, rata de supravieţuire relativă este de circa de 64% pentru toate cancerele privite împreună. Astfel, acest câştig de la 1 din 3 la 4 din 10 supravieţuitori în prezent semnifică că aproape 100.000 de persoane sunt în viaţă astăzi din cele care ar fi murit de cancer în mai puţin de 5 ani dacă ar fi trăit în anii 1940. Acest progres este datorat unor tehnici de diagnostic mai bune, a unor mijloace noi de tratament, dintre care numeroase au apărut odată cu creşterea cunoţtiinţelor biologei celulei canceroase. Cancerul a devenit o entititate mai complexă pe măsura progreselor în înţelegerea aspectelor fundamentale ale biologiei la nivel molecular. Dimensiunea problemei cancerului în societatea noastră este numai parţial reflectată de statisticile de mortaliatate şi morbiditate. Cuvântul cancer precipită reacţii emoţonale negative şi şoc. Multe persoane găsesc dificil de utilizat acest cuvânt, inclusiv profesioniştii în sănătate care preferă să utilizeze eufemisme precum: neoplasm, masă tumorală sau malignitate. Un concept frecvent este acela că problema cancerului pare să fie una aproape exclusiv legată de resurse. Cancerul este o boală scumpă care reclamă resurse importante de la depistare, prevenţie, diagnostic, tratament şi urmărire. Exemplul citat pentru a susţine acest concept se bazează pe diferenţa de incidenţă, mortalitate, curabilitatea şi supravieţuirea între ţările cu resurse reduse, medii şi foarte crescute. De exemplu, în Europa şi Statele Unite, o femeie prezintă 70% şanse de de supravieţuire după cancerul de col uterin în timp ce şansa de supravieţuire este de numai 58% în Tailanda, 42% în India şi 21% în Africa Sud-Sahariană. În ţările cu resurse sărace, numai 41% din femeile diagnosticate cu cancer de col uterin prezintă şansa de acces la un tratament adecvat. Cancerul rămâne patologia cea mai extensiv studiată din toate timpurile. În ciuda progreselor spectaculoase în descifrarea mecanismelor celulare şi moleculare, patologia transformării maligne rămâne incomplet- elucidată.

Rezumat

• Cancerul reprezintă o boală planetară, în fapt, o patologie foarte importantă a patologiei umane, una din cauzele majore de deces după bolile cardio-vasculare.

• Cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.

• În ciuda aspectelor foarte diverse clinico-patologice, toate cancerele prezintă mai multe trăsături comune care sugerează că leziunile moleculare care conduc la transformarea malignă şi progresie ce pot fi produse de alterări comune, dar nu identice ale genelor pentru ca, în final, cancerul să reprezinte o boală a expresiei anormale a genelor.

Bibliografie

1. Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009: 3-16. 2. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers-An Advanced Student’s Textbook, Sringer 2007: 1-

23. 3. Ruddon RW. Characteistics of human cancer. In Ruddon RW.(ed) Cancer biology. Fourth edition,

Oxford University Press, New York 2007: 3-16. 4. De Vita V.T. Jr., Hellmann S., Rosenberg S. (eds.) – Cancer: Principles and Practice of Oncology, 7th

edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia 2005: 165-242. 5. Thannock I.F., Hill P.R., Bristow R.G., Harrington F. – The basic science of oncology, 4th edition,

McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1- 249. 6. Pecolino L. Molecular biology of cancer-mecanisms, targets and therapeutics. Oxford University Press

2005: 1-20. 7. Vandebroek A, Schrijvers D. Principles of normal cell biology. In Meestedt H, Schjvers D,

Bafaloukos D, Greil R (eds): European Socociety for Medical Oncology Handbook of principles of translational reserch. Informa Healthcare 2007: 1- 22.

8. Song Y, Samulski D, Van Dyke TA. Cancer: a conceptual framework. In DeVita Jr, VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 3-12.

9. Miron L. – Cancerul: definiţie, fenotipul malign. In Miron L (ed):Oncologie generală. Editura „Egal” – Bacău, 2000: 9- 15.

10. Rosenthal N. Moleculat tools in cancer reserch. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 3-20.

11. Cernea VI. Celula tumorală şi fenotipul malign. In Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Editura Medicală Universitară „Iuliu Haţeganu” Cluj-Napoca 2007: 37- 47.

12. Simone Mathoulin-Pelissier in Lacave R, Larsen Ch-Jaques, Robert J.(eds) - Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext. Paris 2005 : 293- 303.

13. Kramer I, Genor E. Les signaux de proliferation et leur regulation. in Lacave R, Larsen Ch-Jaques, Robert J.(eds) - Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext. Paris 2005 : 293- 303.