Cancerul căilor biliare:Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic,

tratament şi urmărireF. Eckel1, T. Brunner2 şi S. Jelic3, din partea

Grupului de lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

Aceste ghiduri sunt susţinute de Societatea Japoneză de Oncologie Medicală (JSMO)

1Department of Internal Medicine, Technical University of Munich, Klinikum rechts der Isar, Munchen, Germania; 2Gray Institute of Radiation Oncology and Biology, University of Oxford, Churchill Hospital, Oxford, Marea Britanie;

3Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrad, Serbia

*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: august 2003, ultima actualizare în ianuarie 2011. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20–v22.

© F. Eckel 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi35–vi39, 2011 doi:10.1093/annonc/mdr374

Incidenţă

Incidenţa brută a cancerului de vezică biliară şi de căi biliare extrahepatice (ICD-10: C23-C24) în Uniunea Europeană (UE) este de aproximativ 3,2/100 000/ an la bărbaţi şi aproximativ 5,4/100 000 pe an la femei. Mortalitatea ajustată în funcţie de vârstă este de 1,4/100 000 pentru bărbați şi de 1,9/100 000 pentru femei. Incidenţa colangiocarcinomului intrahepatic (ICD-10: C22.1) este în creştere şi poate fi estimată la aproximativ 0,9-1,3/100 000 pentru bărbați şi la 0,4-0,7/100 00 pentru femei, reprezentând 10-15% din cancerele hepatice primitive (ICD-10: C22). În regiunile cu risc înalt din Europa (sudul Italiei), incidenţa estimată este de aproximativ 4,9-7,4/100 000 pentru bărbați şi 2,9-4,3/100 000 pentru femei, iar la nivel mondial, de exemplu în nord-estul Tailandei, incidenţa este de până la 96/100 000.

Diagnostic

Diagnosticul trebuie să fie stabilit pe baza investigaţiilor radiologice [sunt utile rezonanţa magnetică nucleară (RMN)

şi tomografia computerizată (CT)] şi a evaluării anatomo-patologice efectuate în funcţie de clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, după biopsiere, aspiraţie cu ac fin sau periaj citologic al căilor biliare. Se recomandă stabilirea unui diagnostic anatomo-patologic final înainte de administrarea chimioterapiei, radioterapiei sau a altor terapii oncologice non-chirurgicale, dar acest diagnostic nu este esenţial pentru planificarea intervenţiei chirurgicale la pacienţii cu semne caracteristice de cancer biliar rezecabil.

Stadializare

Stadializarea se face pe baza unei anamneze complete şi a unui examen clinic, alături de hemoleucogramă, testele funcției hepatice, radiografie toracică, examinări imagistice abdominale prin ecografie și CT sau RMN, colangiografie endoscopică retrogradă sau colangiografie percutanată transhepatică și, posibil, completate de ecografie endoscopică, colangioscopie și laparoscopie. La pacienţii cu o masă intrahepatică izolată, se recomandă efectuarea endoscopiei digestive superioare şi inferioare. Stadializarea trebuie să fie stabilită cu ajutorul sistemului TNM 2010, separat pentru cancerul vezicii biliare (Tabelul 1), colangiocarcinomul intrahepatic (Tabelul 2a), colangiocarcinomul perihilar (Tabelul 2b) şi colangiocarcinomul distal (Tabelul 2c). Colangiocarcinomul hilar (tumora Klatskin) este stadializat din punct de vedere clinic, în funcţie de afectarea ductelor hepatice, cu ajutorul clasificării Bismuth-Corlette, care este prezentată în Tabelul 3.

F. Eckel et al. 2

Tratamentul după descoperirea accidentală prin examinare anatomo-patologică a cancerului de vezică biliară

Rezecţia radicală (după stadializarea completă care include laparoscopia pentru demonstrarea caracterului rezecabil) este puternic recomandată pentru pacienţii cu carcinom al vezicii biliare descoperit întâmplător, în stadiul T1b (tumora invadează musculara) sau mai mare. Pacienţii cu tumori T1a (tumora invadează lamina proprie) nu obţin beneficii suplimentare în urma repetării rezecţiei dacă vezica biliară a fost excizată intactă, şi nu necesită un alt tratament în afară de urmărire [III, B].

Tratamentul după descoperirea accidentală în timpul intervenţiei chirurgicale a cancerului de vezică biliară

După descoperirea întâmplătoare a cancerului de vezică biliară în timpul intervenţiei chirurgicale, stadializarea trebuie să se realizeze intraoperatoriu și, în funcţie de caracterul rezecabil şi de experienţa chirurgului, trebuie să fie luată în considerare colecistectomia extinsă cu includerea unei rezecţii hepatice en bloc şi a limfadenectomiei, însoţită sau nu de excizia canalelor biliare.

Tratamentul tumorilor rezecabileRezecţia chirurgicală completă este singurul tratament

disponibil care poate avea un efect curativ. Rezecţia cancerului de vezică biliară constă în colecistectomie extinsă care cuprinde și rezecţie hepatică en bloc şi limfadenectomie (ganglionii hepatici portali, din zona ligamentului gastrohepatic şi retroduodenali), însoţită sau nu de excizia canalelor biliare. Hepatectomia majoră, care include și rezecţia lobului caudat, de exemplu rezecţia extinsă a lobului drept cu rezecţia venei porte,

Tabelul 1. Stadializarea TNM a cancerului de vezică biliară

Tumora primară (T)TX Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Fără dovezi de tumoră primarăTis Carcinom in situT1 Tumora invadează lamina proprie sau tunica

muscularăT1a Tumora invadează lamina proprieT1b Tumora invadează tunica muscularăT2 Tumora invadează ţesutul conjunctiv perimuscular;

fără extensie dincolo de seroasă sau intrahepaticăT3 Tumora perforează seroasa (peritoneul visceral) şi/

sau invadează direct ficatul şi/sau unul dintre celelalte organe sau structuri adiacente, de exemplu stomacul, duodenul, colonul, pancreasul, epiplonul sau căile biliare extrahepatice

T4 Tumora invadează trunchiul principal al venei porte sau artera hepatică sau invadează două sau mai multe organe sau structuri extrahepatice

Ganglioni limfatici regionali (N)NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţiN0 Fără metastaze la nivelul ganglionilor limfatici

regionaliN1 Metastaze la nivelul ganglionilor situaţi de-a lungul

canalului cistic, canalului biliar comun, arterei hepatice şi/sau venei porte

N2 Metastaze la nivelul ganglionilor periaortici, pericavi, situaţi de-a lungul arterei mezenterice superioare şi/sau arterei celiace

Metastaze la distanţăM0 Fără metastaze la distanţăM1 Cu metastaze la distanţă

Gruparea în stadiiStadiul 0 Tis N0 M0Stadiul I T1 N0 M0Stadiul II T2 N0 M0Stadiul IIIA T3 N0 M0Stadiul IIIB T1-3 N1 M0Stadiul IVA T4 N0-1 M0Stadiul IVB Orice T N2 M0

Orice T Orice N M1

Tabelul 2a. Stadializarea TNM a colangiocarcinomului intrahepatic

Tumora primară (T)TX Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Fără dovezi de tumoră primarăTis Carcinom in situ (tumoră intraductală)T1 Tumoră solitară fără invazie vascularăT2a Tumoră solitară cu invazie vascularăT2b Tumori multiple, cu sau fără invazie vascularăT3 Tumora perforează peritoneul visceral sau afectează

structurile extrahepatice locale prin invazie directăT4 Tumoră cu invazie periductală

Ganglioni limfatici regionali (N)NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţiN0 Fără metastaze la nivelul ganglionilor limfatici

regionaliN1 Metastaze prezente la nivelul ganglionilor limfatici

regionaliMetastaze la distanţă (M)M0 Fără metastaze la distanţăM1 Cu metastaze la distanţă

Gruparea în stadiiStadiul 0 Tis N0 M0Stadiul I T1 N0 M0Stadiul II T2 N0 M0Stadiul III T3 N0 M0Stadiul IVA T4 N0 M0

Orice T N1 M0Stadiul IVB Orice T Orice N M1

Cancerul căilor biliare: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire3

Tabelul 2b. Stadializarea TNM a colangiocarcinomului perihilar

Tumora primară (T)TX Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Fără dovezi de tumoră primarăTis Carcinom in situT1 Tumoră limitată la canalul biliar, cu extensie

până la tunica musculară sau ţesutul fibros T2a Invazia tumorală depăşeşte peretele canalului

biliar şi ajunge în ţesutul adipos înconjurător T2b Tumora invadează parenchimul hepatic adiacent T3 Tumora invadează unilateral ramurile venei

porte sau ale arterei hepatice T4 Tumora invadează trunchiul principal al venei

porte sau ramurile acesteia, bilateral; sau artera hepatică comună; sau canaliculele biliare de rang doi bilateral; sau canaliculele biliare de rang doi unilateral şi vena portă sau artera hepatică controlateral

Ganglioni limfatici regionali (N)NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţiN0 Fără metastaze la nivelul ganglionilor limfatici

regionaliN1 Metastaze la nivelul ganglionilor regionali

(inclusiv în ganglionii situaţi de-a lungul canalului cistic, canalului biliar comun, arterei hepatice şi venei porte)

N2 Metastaze la nivelul ganglionilor periaortici, pericavi, situaţi de-a lungul arterei mezenterice superioare şi/sau arterei celiace

Metastaze la distanţă (M)M0 Fără metastaze la distanţăM1 Cu metastaze la distanţă

Gruparea în stadiiStadiul 0 Tis N0 M0Stadiul I T1 N0 M0Stadiul II T2a-b N0 M0Stadiul IIIA T3 N0 M0Stadiul IIIB T1-3 N1 M0Stadiul IVA T4 N0-1 M0Stadiul IVB Orice T N2 M0

Orice T Orice N M1

Tabelul 2c. Stadializarea TNM a colangiocarcinomului distal

Tumora primară (T)TX Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Fără dovezi de tumoră primarăTis Carcinom in situT1 Tumoră limitată histologic la canalul biliar T2 Invazia tumorală depăşeşte peretele canalului

biliar T3 Tumora invadează vezica biliară, pancreasul,

duodenul sau alte organe adiacente, fără afectarea trunchiului celiac sau a arterei mezenterice superioare

T4 Tumora invadează trunchiul celiac sau artera mezenterică superioară

Ganglioni limfatici regionali (N)NX Ganglionii limfatici regionali nu

pot fi evaluaţiN0 Fără metastaze la nivelul

ganglionilor limfatici regionaliN1 Metastaze la nivelul ganglionilor

regionali Metastaze la distanţă (M)M0 Fără metastaze la distanţăM1 Cu metastaze la distanţă

Gruparea în stadiiStadiul 0 Tis N0 M0Stadiul IA T1 N0 M0Stadiul IB T2 N0 M0Stadiul IIA T3 N0 M0Stadiul IIB T1 N1 M0

T2 N1 M0T3 N1 M0

Stadiul III T4 Orice N M0Stadiul IV Orice T Orice N M1

Tabelul 3. Schema de clasificare Bismuth-Corlette a cancerului structurilor biliare

Tipul I Tumora afectează ductul hepatic comun

Tipul II Tumora afectează bifurcaţia ductului hepatic comun

Tipul IIIa Tumora afectează ductul hepatic drept

Tipul IIIb Tumora afectează ductul hepatic stâng

Tipul IV Tumora afectează ductul hepatic drept şi pe cel stâng

creşte caracterul rezecabil şi radical al intervenţiei pentru colangiocarcinoamele hilare din stadiile 3 şi 4 şi s-a asociat cu rate mai mari de supravieţuire la 5 ani [III, B]. Embolizarea preoperatorie transarterială sau a venei porte permite creşterea volumului hepatic restant la pacienţii la care se estimează volume post-rezecţie < 25% şi pare să reducă disfuncţia hepatică postoperatorie. Indicaţia drenajului biliar trebuie să fie discutată sistematic cu chirurgi specializaţi înainte de intervenţie.

Ratele de supravieţuire la 5 ani sunt de 5-10% în cancerul vezicii biliare şi de 10-40% în colangiocarcinom, chiar şi la pacienţii supuşi unui tratament chirurgical agresiv.

Terapia adjuvantă (şi adițională)Chimioterapia adițională pe bază de fluorouracil

s-a asociat cu o prelungire mică a supravieţuirii după rezecţia fără intenţie curativă a cancerului de vezică biliară [II, B]. Tratamentul postoperatoriu de după rezecţia colangiocarcinomului fără intenţie curativă rămâne

F. Eckel et al. 4

controversat, putând fi utilizate îngrijirea suportivă sau chimioterapia şi/sau radioterapia paliativă.

Poate fi luat în considerare un tratament adjuvant locoregional, deoarece neoplasmele de vezică biliară şi ale tractului biliar au o incidenţă mare a eşecului local după rezecţia chirurgicală, de până la 52%. Mai multe rapoarte retrospective care au evaluat (chimio)radioterapia adjuvantă şi, mai recent, neoadjuvantă, sugerează prelungirea supra-vieţuirii atât pentru cancerul de vezică biliară, cât şi pentru cel al canalelor biliare, iar chimioradioterapia postoperatorie poate reprezenta o variantă. În cadrul chimioradioterapiei cancerelor biliare, a fost utilizat în principal fluorouracil. Mai recent, pentru această boală, a fost demonstrată fezabilitatea administrării concomitente a gemcitabinei, asociată sau nu cu oxaliplatina, în combinație cu radioterapie.

Tratamentul tumorilor nerezecabileTratamentul paliativ al icterului poate fi realizat prin

inserarea endoscopică sau transcutanată a unor stenturi la nivelul arborelui biliar, sau printr-o intervenţie de bypass entero-biliar. Drenajul biliar în urgenţă şi antibioticele cu spectru larg sunt esenţiale pentru pacienţii cu colangită cauzată de icterul obstructiv.

Chimioterapia paliativă administrată în cancerul biliar avansat a îmbunătăţit calitatea şi durata vieţii într-un singur studiu de fază III [II, B], dar beneficiile chimioterapiei legate de supravieţuire nu sunt în general clar demonstrate. Recent, rezultatele unui studiu multicentric, randomizat, de fază III (UK ABC-02), care a evaluat gemcitabina asociată sau nu cu cisplatină la pacienţi cu cancer avansat sau metastatic al tractului biliar, a demonstrat prelungirea clară a supravieţuirii (indice de risc 0,68, P= 0,002) în cazul combinaţiei dintre gemcitabină şi cisplatină, fără adăugarea unor fenomene de toxicitate semnificative clinic; această combinaţie a devenit noul standard terapeutic în această boală [I, A]. În cazurile în care cisplatina nu poate fi utilizată, oxaliplatina poate reprezenta o variantă pentru asocierea cu gemcitabină, deoarece mai multe studii de fază II au demonstrat activitatea antitumorală şi tolerabilitatea bună a gemcitabinei plus oxaliplatină în cancerele biliare. În trecut, în lipsa studiilor randomizate şi controlate şi a unui standard acceptat, au fost utilizate de rutină 5-fluorouracil sau gemcitabina. Monoterapia cu aceşti agenţi poate fi luată în considerare atunci când nu se poate utiliza combinaţia dintre gemcitabină şi cisplatină sau oxaliplatină. Fenomenele toxice care limitează utilizarea cisplatinei pot fi reprezentate de toxicitatea renală sau neuronală, de mielosupresie sau ototoxicitate, în timp ce neuropatia senzitivă poate limita utilizarea oxaliplatinei.

Agenţii biologici erlotinib, un inhibitor de tirozin-kinază a receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR, epidermal growth factor receptor), şi bevacizumab, un inhibitor al factorului de creştere a endoteliului vascular

(VEGF, vascular endothelial growth factor), şi-au demonstrat activitatea clinică în cancerul biliar într-un studiu de fază II. Datorită apariției mai puțin frecvente a reacţiilor adverse de gradul 3 şi 4 la pacienţii cu această boală, asocierea dintre bevacizumab şi erlotinib poate reprezenta o alternativă la chimioterapia citostatică.

Chimioradioterapia concomitentă reprezintă o altă variantă terapeutică. După mulţi ani de chimioradioterapie pe bază de fluorouracil, gemcitabina şi oxaliplatina şi-au demonstrat fezabilitatea în calitate de chimioterapie concomitentă (vezi terapia adjuvantă/adițională). Dozele mari de radiaţie administrate prin brahiterapie cu iridiu 191 pot îmbunătăţi controlul local al bolii. Recent, s-a demonstrat că radioterapia cu intensitate modulată (IMRT, intensity-modulated radiotherapy) permite creşterea în siguranţă a dozelor până la niveluri mult mai mari decât cele tolerate în cazul radioterapiei tridimensionale conformaţionale şi, prin aceasta, permite testarea viitoare în cadrul studiilor clinice a efectelor radioterapiei în această boală, după cum a demonstrat un studiu retrospectiv comparativ recent. Terapia neoadjuvantă nu este o variantă utilizată de rutină în cancerele biliare. Totuşi, dacă restadializarea pacienţilor cu boală avansată la nivel local demonstrează existenţa unor tumori cu potenţial rezecabil, poate fi luată în considerare rezecţia.

Transplantul hepatic este indicat numai în cadrul unor protocoale stricte de cercetare în centre selecţionate, pentru pacienţii cu colangiocarcinom în stadii incipiente şi cu leziuni nerezecabile din motive anatomice, dar această abordare are un caracter experimental şi nu trebuie utilizată în afara studiilor clinice. Datele despre terapia fotodinamică sunt ceva mai avansate. În cazul colangiocarcinomului, s-a demonstrat în două studii randomizate de mici dimensiuni că terapia fotodinamică utilizată după decompresia arborelui biliar prelungeşte supravieţuirea [II, B]. La pacienţii cu mase tumorale de mari dimensiuni, vizibile la investigaţiile radiologice, efectul terapiei fotodinamice poate fi limitat şi trebuie luată în considerare asocierea chimioterapiei, deşi în prezent lipsesc date din studii clinice în acest sens.

Evaluarea răspunsuluiEste recomandată evaluarea răspunsului la 3 luni după

terapia fotodinamică, prin efectuarea unei colangiografii în timpul înlocuirii de rutină a stentului şi după două sau trei cicluri (8-12 săptămâni) de chimioterapie prin examen clinic, evaluarea simptomelor subiective, teste de laborator şi repetarea examinărilor radiografice sau ecografice care au avut iniţial rezultate anormale. Într-un studiu de fază II care a evaluat chimioterapia paliativă la pacienţi cu cancer biliar avansat, scăderile SUV(max) identificate pe imaginile obţinute prin FDG-PET (tomografie cu emisie de pozitroni cu [18F] fluorodeoxiglucoză) după 8 săptămâni de tratament s-au asociat cu controlul bolii şi creşterea supravieţuirii fără progresia bolii şi a supraviețuirii globale.

Cancerul căilor biliare: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire5

UrmărireNu există dovezi care să susţină că monitorizarea

regulată după terapia iniţială poate influenţa evoluţia bolii. Vizitele de monitorizare de după rezecţia completă trebuie să se limiteze la anamneză şi efectuarea unui examen clinic, care să evalueze simptomele, statusul nutrițional şi problemele psiho-sociale.

Notă În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de

evidenţă [I–V] şi gradele de recomandare [A–D] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.

Bibliografie 1. Khan SA, Thomas HC, Davidson BR, Taylor-Robinson SD.

Cholangiocarcinoma. Lancet 2005; 366: 1303–1314.2. Goetze TO, Paolucci V. Benefits of reoperation of T2 and more

advanced incidental gallbladder carcinoma: analysis of the German registry. Ann Surg 2008; 247: 104–108.

3. Goetze TO, Paolucci V. Immediate re-resection of T1 incidental gallbladder carcinomas: a survival analysis of the German Registry. Surg Endosc 2008; 22: 2462–2465.

4. Neuhaus P, Jonas S, Settmacher U et al. Surgical management of proximal bile duct cancer: extended right lobe resection increases resectability and radicality. Langenbecks Arch Surg 2003; 388: 194–200.

5. Killeen RP, Harte S, Maguire D, Malone DE. Achievable outcomes in the management of proximal cholangiocarcinoma: an update prepared using ‘evidence-based practice’ techniques. Abdom Imaging 2008; 33: 54–57.

6. de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999; 341: 1368–1378.

7. Takada T, Amano H, Yasuda H et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with

resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002; 95: 1685–1695.8. Heimbach JK, Gores GJ, Haddock MG et al. Liver transplantation for

unresectable perihilar cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis 2004; 24: 201–207.

9. McMasters KM, Tuttle TM, Leach SD et al. Neoadjuvant chemoradiation for extrahepatic cholangiocarcinoma. Am J Surg 1997; 174: 605–608; discussion 608–609.

10. Laurent S, Monsaert E, Boterberg T et al. Feasibility of radiotherapy with concomitant gemcitabine and oxaliplatin in locally advanced pancreatic cancer and distal cholangiocarcinoma: a prospective dose finding phase I–II study. Ann Oncol 2009; 20: 1369–1374.

11. Schoppmeyer K, Miethe S, Wiedmann M et al. Radiochemotherapy followed by gemcitabine and capecitabine in extrahepatic bile duct cancer: a phase I/II trial. Am J Clin Oncol 2006; 29: 576–582.

12. Glimelius B, Hoffman K, Sjoden PO et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 1996; 7: 593–600.

13. Valle JW, Wasan HS, Palmer DD et al. Gemcitabine with or without cisplatin in patients (pts) with advanced or metastatic biliary tract cancer (ABC): results of a multicenter, randomized phase III trial (the UK ABC-02 trial). Proc Am Soc Clin Oncol 2009: 27: abstract 4503.

14. Lubner SJ, Mahoney MR, Kolesar JL . Report of a multicenter phase II trial testing a combination of biweekly bevacizumab and daily erlotinib in patients with unresectable biliary cancer: a phase II Consortium study. J Clin Oncol; 28: 3491–3497.

15. Fuller CD, Dang ND, Wang SJ et al. Image-guided intensity-modulated radiotherapy (IG-IMRT) for biliary adenocarcinomas: Initial clinical results. Radiother Oncol 2009; 92: 249–254.

16. Castaldo ET, Wright Pinson C. Liver transplantation for non-hepatocellular carcinoma malignancy. HPB (Oxford) 2007; 9: 98–103.

17. Ortner ME, Caca K, Berr F et al. Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma: a randomized prospective study. Gastroenterology 2003; 125: 1355–1363.

18. Zoepf T, Jakobs R, Arnold JC et al. Palliation of nonresectable bile duct cancer: improved survival after photodynamic therapy. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2426–2430.

19. Zhu AX, Meyerhardt JA, Blaszkowsky LS et al. Efficacy and safety of gemcitabine, oxaliplatin, and bevacizumab in advanced biliary-tract cancers and correlation of changes in 18-fluorodeoxyglucose PET with clinical outcome: a phase 2 study. Lancet Oncol 2010; 11: 48–54.