09. cancerul colorectal cu risc familial.pdf

7/17/2019 09. Cancerul colorectal cu risc familial.pdf

1/8

Cancerul colorectal cu risc familial: Ghidurile de practicclinic ESMO

J. Balmaa1, F. Balaguer2, A. Cervantes3i D. Arnold4, din partea Grupului de Lucrupentru Ghidurile ESMO*

Aceste Ghiduri de Practic Clinic sunt aprobate de Societatea Japonez deOncologie Medical (JSMO)

1Department of Medical Oncology, Hospital Vall dHebron, Vall dHebron Institute of Oncology (VHIO), Universitat Autnoma de Barcelona,

Barcelona; 2Department of Gastroenterology, Hospital Clnic, CIBERehd, IDIBAPS, University of Barcelona, Barcelona; 3Department of Hematology

and Medical Oncology, INCLIVA, University of Valencia, Valencia, Spania; 4Department of Medical Oncology, Tumor Biology Clinic, Albert Ludwigs

University, Freiburg, Germania;

Sindromul Lynch

Prevalena i penetrana mutaiilor genelor de repararea erorilor de replicare

Sindromul Lynch este cel mai frecvent sindrom carecuprinde cancerul colorectal (CCR) ereditar i reprezint~1%3% din numarul total de pacieni cu CCR [1]. Sindromul

este transmis autozomal dominant i este asociat cu mutaiiale genelor de reparare (MMR, mismatch repair genes),MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2. Aceste alterri determininstabilitatea microsateliilor (IMS) n ADN tumoral icuprind mutaii inactivatoare ale genelor supresoare tumoralecare conin microsatelii n regiunile de codare (TGFBR2 iBAX) [2]. Mutaiile genelor MMR pot determina pierdereaexpresiei proteinelor corespunztoare i pot detectate printehnici de imunohistochimie (IHC) [3, 4].

n general, purttorii mutaiei au un risc crescut deCCR (risc pe via de 30%70%) i cancer endometrial(risc pe via 30%60%) [1]. Persoanele cu sindrom Lynch

prezint de asemenea un risc crescut de a dezvolta cancerede tract urinar (8%), de intestin subire, de ovar (4%12%),de stomac,de pancreas (4%), de tract biliar, cerebrale i

cutanate [5]. A fost observat o corelaie genotipfenotipn care purttorii mutaiei MLH1 prezint un risc mai marede CCR cu debut la vrst tnr, cei cu mutatia MSH2 auun risc mai mare de cancere extracolonice, cei cu MSH6 auun risc crescut de cancer endometrial, iar purttorii PMS2

prezint un risc absolut pe via mai mic de CCR i decancer endometrial (15%20%) n comparaie cu purttorii

altor mutaii [6] (Figura 1).Termenul sindrom Turcot se refer la pacienii cu

mutaii ale genelor MMR i tumori cerebrale, iar termenulde sindrom MuirTorre se aplic pacienilor cu tumori aleglandelor sebacee cutanate (keratoacantoame, adenoamesebacee sau adenocarcinoame).

ndrumarea pentru screening molecular itestarea genelor de reparare (MMR)

Au fost dezvoltate mai multe criterii clinice pentrususpiciunea clinic de sindrom Lynch, de exemplu criteriileAmsterdam i ghidurile Bethesda revizuite (Tabelul 1) [2

4, 7, 8]. Totui, multe studii au dovedit lipsa sensibilitii ispecicitii de identicare a persoanelor cu sindrom Lynchn cazul criteriilor Amsterdam, iar altele au demonstratc ghidurile Bethesda pot omite ntre 6% i 25% dintre

purttorii mutaiilor [3]. Deoarece >90% dintre cazurilede CCR n cadrul sindromului Lynch prezint IMS i/sau

pierderea proteinei corespunztoare la IHC, screeningulmolecular premergtor poate reprezenta o strategie bun

pentru identicarea candidailor pentru testarea linieigerminale. Recent, o analiz a datelor cumulate din patru

*Adres de coresponden: ESMO Guidelines Working Group,ESMO Head Ofce, Via L.Taddei 4,CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: [email protected] de ESMO GuidelinesWorking Group: august 2006, ultimaactualizare n mai 2013. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicatanteriorAnn Oncol 2010;21 (Suppl. 5): v78v81.

J. Balmaa 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: [email protected].

Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articoluluiFamilial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines.Publicat nAnnals of Oncology00: 18, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt209


2/8

Balmaa et al. 2

cohorte mari populaionale alctuite din subieci cu CCR

a demonstrat c screeningul universal al CCR prin testarea

MMR tumorale a fost mai sensibil dect ghidurile Bethesda

(100% versus 87,8%) [9]. Pe de alt parte, strategia de

selecie a pacienilor cu vrsta mai mic de 70 de ani, darsi la cei cu vrsta mai mare de 70 de ani care ndeplineauunul dintre criteriile Bethesda, a omis numai 4,9% dintrecazurile de sindrom Lynch, a determinat reducerea cu34,8% a testrilor pentru MMR tumorale i reducerea cu28,6% a numrului de cazuri supuse testrii genetice a liniei

germinale n comparaie cu screeningul universal. Aceaststrategie trebuie s e luat n considerare n scopuri clinice,deoarece numrul de diagnostice a fost similar cu cel realizat

prin screening universal (2,1% versus 2,2%) [III, B].n privina testrii MMR tumorale, analiza IMS este

echivalent cu IHC n depistarea cazurilor. Avantajul IHCeste acela c poate orienta analiza mutaiilor liniei germinaledeoarece pierderea expresiei unei proteine este sugestiv

pentru un defect genetic subiacent. Dac este detectat otumor cu decite ale MMR, va indicat testarea genetica liniei germinale. Totui, la ~10%15% dintre cazurilesporadice de CCR, IMS i pierderea expresiei MLH1 sunt

determinate de hipermetilarea promoterului genei MLH1[10]. Aceste cazuri sporadice sunt de asemenea asociatefrecvent cu mutaia somatic BRAF V600E. Astfel, daceste observat pierderea expresiei MLH1/PMS2, trebuie se efectuate mai nti analiza metilrii promoterului MLH1la nivelul tumorii sau analiza mutaiei somatice BRAFV600E [III, B]. Pe de alt parte, analiza epimutaiilorconstituionale ale MLH1 trebuie s e luat n considerarela un pacient cu suspiciune de sindrom Lynch cu pierdereaexpresiei MLH1/PMS2 dac nu este identicat o mutaiea liniei germinale a genei MLH1 [III, B] [11].

Modelele de predicie care estimeaz probabilitatea

de identicare a unei mutaii a genei MMR reprezint uninstrument clinic ecace pentru identicarea persoaneloraate la risc pentru sindromul Lynch, putnd contribui la

procesul decizional ce determin testarea genetic a linieigerminale, n special n cazurile n care nu este disponibilesut de la niciun pacient cu CCR din familie [III, B] [7, 12].

Detectarea mutaiilor

Aproximativ 80% dintre mutaii sunt localizate la nivelul

genelor MLH1 i MSH2, ~10%12% la nivelul genei

MSH6, iar PMS2 poate responsabil pentru 2%3% [1].

Deleia 3EPCAM care determin hipermetilarea somaticulterioar a MSH2 poate responsabil pentru pn la

20% dintre tumorile cu pierderea expresiei MSH2 [13].

Alterrile genetice patogenice pot mutaii cu schimbarea

cadrului de citire (frameshift), mutaii nonsens sau ale

situsului de splicing care determin apariia unor proteine

trunchiate sau instabile, ns sunt frecvente i deleiile mari

i rearanjrile. Prin urmare, testarea genetic complet a

liniei germinale trebuie s includ secvenializarea ADN i

analiza rearanjrilor mari [III, A].

Anormale(Pierderea expresiei la IHCIMS)

Coloraie normal prinIHC i fr IMS

Pierderea MLH1

Pozitive

IHCIMS

Negative

Pierderea MSH2, MSH6 sau a PMS2

Mutaie somatic BRAF analizahipermetilrii MLH1

Figura 1. Algoritmul diagnosticului molecular al sindromului Lynch.

Tabelul 1.Ghidurile Bethesda Revizuite pentru testarea tumorilorcolorectale n vederea identicrii instabilitii microsateliilor(IMS) [2]

aTumorile asociate sindromului Lynch includ tumorile colorectale,endometriale, gastrice, ovariene, pancreatice, ureterale i alepelvisului renal, ale tractului biliar i cerebrale (de obiceiglioblastom, observat n sindromul Turcot), adenoame ale glandelorsebacee i keratoacantoame n sindromul MuirTorre i carcinoameale intestinului subire.bPrezena limfocitelor care inltreaz tumora, a reaciei limfocitareasemntoare bolii Crohn, a diferenierii mucinoase/n inel cupecete sau a tiparului de cretere medular.cNu a existat un consens printre participanii la workshop daccriteriul de vrst trebuie s e inclus n ghidul 3 de mai sus;participanii au votat s menin n ghiduri vrsta


3/8

Cancerul colorectal cu risc familial: Ghidurile de practic clinic ESMO3

Reducerea riscului: opiuni profilacticenechirurgicale

Supraveghere

Studiile au demonstrat c secvena adenom-carcinomse desfoar mai rapid la pacienii cu sindrom Lynch.

Colonoscopia efectuat la intervale de 3 ani a dus lareducerea incidenei CCR i a mortalitii asociate CCR[III] [14]. Totui, n studiile observaionale au fost detectatecancere aprute n acest interval.

Recomandm iniierea colonoscopiei la vrsta de 2025 de ani i repetarea acesteia la ecare 1 - 2 ani [III, C].

Nu este stabilit o limit superioar specic, iar aceastatrebuie s se bazeze pe starea de sntate a ecrui pacient.

Screeningul pentru cancerul endometrial i ovarianpoate efectuat anual ncepnd de la vrsta de 3035 deani prin examen ginecologic, ecograe pelvin, analizaCA125 i biopsie prin aspiraie [III, C].

Pentru cancerul gastric, este recomandat cutareaprezenei Helicobacter Pylori i eradicarea ulterioarla purttorii mutaiilor. n cazul unei incidene nalte acancerului gastric n unele populaii, unii experi recomandendoscopie gastrointestinal superioar la ecare 13 ani.

Supravegherea pentru alte cancere asociate sindromuluiLynch nu este recomandat din cauza sensibilitii i aspecicitii joase a tehnicilor de supraveghere [IV, C].

Chimioprolaxia

Date recente din Colorectal Adenoma/CarcinomaPrevention Program (CAPP2) au demonstrat ntr-un studiurandomizat, controlat prin placebo, o reducere semnicativ

de 60% a incidenei CCR i a altor cancere asociatesindromului Lynch la persoanele care au utilizat 600 mg deaspirin pe zi timp de cel puin 2 ani [15]. Rata reaciiloradverse observate la pacienii care au primit aspirin sau

placebo nu a fost diferit. Acest studiu, mpreun cu dateleanterioare, susine utilizarea aspirinei n tratamentul dechimioprolaxie al pacienilor cu sindrom Lynch, dei dozai momentul utilizrii nu au fost stabilite [I, C].

Reducerea riscului: opiuni profilacticechirurgicale

Colectomia prolactic

Nu exist date care s susin efectuarea unei colectomiiprolactice la purttorii sntoi ai mutaiilor, iar aceastanu este recomandat [IV, D].

Histerectomia i salpingo-ooforectomia bilateralprolactic

Un studiu observaional retrospectiv a demonstratabsena cancerelor ginecologice la femeile cu sindromLynch la care a fost efectuat o histerectomie i/sausalpingo-ooforectomie bilateral prolactic, n comparaiecu o inciden de 33% i de 5% a cancerului endometriali, respectiv, ovarian la femeile care nu au fost supuse

interveniei chirurgicale [16]. Interveniile chirurgicaleginecologice prolactice pot reprezenta o opiune la

pacientele purttoare ncepnd cu vrsta de 35 de ani idup ncheierea funciei reproductoare [IV, C].

Tratamentul cancerului

Chirurgia colorectaln sindromul Lynch exist un risc crescut de CCR

sincrone i metacrone. A fost raportat un risc de 16% dedezvoltare a unui CCR secundar dup 10 ani de urmrire.Prin urmare, la momentul stabilirii diagnosticului unuiCCR trebuie s e discutat necesitatea supravegheriiintensive dup intervenia chirurgical versus opiuneaunei colectomii extinse, mai ales la pacienii tineri [IV, C].

Chimioterapia

Dei unele date clinice i preclinice sugereaz cstatusul IMS poate juca rolul unui factor predictival chimiosensibilitii (rezistena la 5-uorouracil isensibilitatea la irinotecan), dovezile actuale nu permitemiterea unor recomandri denitive cu privire laregimurile de chimioterapie pe baza statusului IMS [II, C][17, 18]. Studiile care au evaluat impactul statusului IMSn cadrul tratamentului adjuvant s-au bazat pe regimuri dechimioterapie care difer de practica standard curent i,astfel, nu se traduc n practica clinic.

Sindromul X n cancerul colorectal familial

Acest sindrom reprezint cele 40% dintre familiilecare ndeplinesc criteriile Amsterdam-I i care nu prezintdecite ale MMR tumorale sau un defect al liniei germinalea genei MMR[19]. Riscul de cancer al acestor familii parea avea impact numai asupra colonului i a rectului, iar bazagenetic nu a fost identicat. Supravegherea va includecolonoscopie la intervale de 35 ani, iniiat cu 510 aninaintea vrstei stabilirii diagnosticului pentru cel mai tnrcaz din familie [IV, C].

Polipoza adenomatoas familial asociat APC

Polipoza adenomatoas familial (FAP, familialadenomatou polyposis) este o tulburare autozomaldominant caracterizat prin prezena adenoamelormultiple distribuite la nivelul colonului i al rectului [1].

Aceasta este responsabil pentru 1% dintre toate cazurilede CCR.

La muli pacieni sunt prezente manifestriextracolonice, n particular polipi gastrici i duodenali,tumori desmoide, tumori tiroidiene i cerebrale, osteoame,hipertroa congenital a epiteliului retinian pigmentat,dini supranumerari i chisturi epidermoide, printre altele[20]. Combinaia dintre manifestrile colorectale i celeextracolonice este cunoscut ca sindrom Gardner, ntimp ce asocierea dintre polipoza colorectal i tumorilecerebrale corespunde sindromului Turcot.


4/8

Balmaa et al. 4

Diagnostic

Diagnosticul clinic al formei clasice de FAP este bazatpe identicarea a peste 100 de adenoame colorectale. Formaatenuat a FAP (AFAP) este caracterizat prin prezenaunui numr mai mic de adenoame i printr-un debut maitardiv al bolii. Deniia clinic a AFAP este controversat,iar acest entitate clinic trebuie s e luat n considerarela orice pacient cu 1099 de adenoame, dei un diagnostic

precis este adesea dicil la un anumit pacient [21]. AFAPasociat cuAPCpoate imita polipoza asociat cuMUTYH(MAP, vezi mai jos) sau chiar dezvoltarea sporadic a

polipilor. Examinarea mai multor membri ai familiei poatedetermina adesea fenotipul.

Date genetice

ntr-un studiu recent de mari dimensiuni, transversal,mutaii ale APC au fost identicate la 80% (95% CI,71%87%) dintre persoanele cu peste 1000 de adenoame,la 56% (95% CI, 54%59%) dintre cele cu 100999 deadenoame, la 10% (95% CI, 9%11%) dintre cele cu 2099de adenoame i la 5% (95% CI, 4%7%) dintre cele cu 1019 adenoame [22]. Exist o corelaie genotipfenotip cuimplicaii poteniale pentru managementul clinic (mutaiiledintre codonii 1250 i 1464, n special cele de la codonul1309, sunt asociate cu o form sever). n 30%40% dintrecazuri, nu este prezent un istoric familial de FAP, ceea cesugereaz originea de novo.

Testarea genetic trebuie s nceap prin investigareaunei persoane afectate. Dac este detectat mutaiacauzal, poate recomandat diagnosticul presimptomatic

membrilor familiei la risc (Figura 2).Screening

Screeningul CCR este justicat de penetrana crescuta bolii, deoarece, practic, toi pacienii cu FAP clasic vordezvolta un carcinom la vrsta de 4050 de ani n cazuln care colonul este lsat pe loc [23]. Penetrana CCR nAFAP este incomplet, iar tumorile apar de obicei la vrstade 5060 de ani dac nu este efectuat nicio intervenie.Testarea genetic permite efectuarea unui screening cu unraport mai bun cost-ecacitate prin orientarea examinrilorcolorectale ctre purttorii genei. Totui, n cazul n carenu este identicat mutaia cauzal, screeningul colorectaltrebuie efectuat la toi membrii familiilor la risc.

n familiile cu FAP clasic, sigmoidoscopia exibilreprezint o tehnic adecvat din cauza distribuiei aproapeuniversale a adenoamelor [23]. Aceast examinare trebuies e efectuat la ecare 2 ani, ncepnd de la vrsta de1214 ani i trebuie s e continuat pe toat durata vieiila purttorii de mutaii. La persoanele la risc din familiilefr o mutaie APC identicat, supravegherea trebuie se efectuat la ecare 2 ani pn la vrsta de 40 de ani,la ecare 35 ani ntre 4050 de ani i poate ntreruptla vrsta de 50 de ani dac nu s-a dezvoltat polipoz.

Figura 2. Algoritm pentru diagnosticul genetic n sindroamele polipozice.

1Testarea linie germinale aMUTYHpoate iniiat prin screeningul pentru cele mai frecvente mutaii (G396D, Y179C) la populaiile caucaziene, urmat deanaliza ntregii gene la heterozigoi. Dac nu sunt prezente mutaiile frecvente, se ia n considerare secvenierea ntregii gene n cazurile cu nivel nalt de suspiciune.2Poate observat un tipar dominant ntre un purttor bialelic al mutaiei i un purttor heterozigot al mutaiei (1%-2% din populaia general).

Diagnosticul polipozei adenomatoase (>10)

Tiparul de transmitere ereditar?

Dominant sau de novocu un

fenotip clasic

Analiza liniei germinaleAPC

Testarea presimptomatic arudelor nu este posibil

FAP asociatAPCTestare

presimptomatic larudele la risc

Polipoza asociatMUTYH(MAP)

Testare presimptomaticla rudele la risc (frai)

Analiza liniei germinaleMUTYH1

Cu mutaie Cu mutaie

Fr mutaie

Fr mutaie Fr mutaie

Recesiv sau de novocu un

fenotip atenuat

Analiza liniei germinaleMUTYH1,2

Analiza liniei

germinaleAPC


5/8


Dup detectarea adenoamelor, colonoscopia trebuie se efectuat anual pn la planicarea colectomiei (veziSupravegherea) [III, A].

n cazurile AFAP, deoarece adenoamele pot localizate la nivelul colonului drept, este recomandatcolonoscopia n locul sigmoidoscopiei [23]. n aceste

situaii, examinarea trebuie s e efectuat la ecare 2ani pn la diagnosticarea polipozei. Screeningul trebuieiniiat la vrsta de 1820 de ani i trebuie s e continuattoat viaa din cauza penetranei mai heterogene a AFAP.De asemenea, dup detectarea adenoamelor, colonoscopiatrebuie s e efectuat anual (vezi Supravegherea) [III,B]. Screeningul manifestrilor extracolonice trebuie s einiiat la stabilirea diagnosticului de polipoz colorectalsau la vrsta de 2530 de ani, ind ales primul dintre acestedou momente.

Endoscopia gastroduodenal cu vedere frontali lateral, cu acordarea unei atenii speciale regiunii

papilare, trebuie s e efectuat la ecare 5 ani pn ladetectarea adenoamelor [III, B] [24, 25]. Dei endoscopiacu rezoluie nalt, cromoendoscopia sau endoscopia culumin n band ngust mbuntesc calitatea imaginiiendoscopice, beneciile adugrii acestor tehnici pentruevaluarea adenomatozei duodenale sunt neclare [IV,C] [26]. Deoarece adenoamele gastrointestinale se potdezvolta de asemenea la nivelul jejunului i ileonului, afost sugerat efectuarea unui screening regulat prin tranzit

baritat sau prin endoscopie cu video-capsul [IV, C].Screeningul pentru cancerul tiroidian trebuie s e efectuat

prin ecograe cervical anual [IV, C]. Dezvoltareatumorilor desmoide este asociat n principal cu un istoric

familial pozitiv i intervenie chirurgical abdominal.n acest context, trebuie efectuate examen zic regulat itomograe computerizat (CT) abdominal sau rezonanmagnetic nuclear (RMN) [IV, B].

Screeningul pentru alte manifestri extracolonicenu este justicat din cauza prevalenei sczute i/sau aimpactului clinic limitat.

Tratament

Scopul terapiei colorectale este acela de a preveniCCR i include polipectomia endoscopic i interveniachirurgical. n timp ce rezecia chirurgical reprezintstandardul de ngrijire la pacienii cu FAP clasic, ceadinti poate luat n considerare la unii pacieni cu AFAP.La majoritatea pacienilor cu FAP clasic este efectuatintervenia chirurgical ntre 15 i 25 de ani.

Rezecia chirurgical include proctocolectomia cuanastomoz ntre punga ileal-anus (APIA) i colectomiatotal cu anastomoz ileorectal (AIR). AIR este o operaierelativ simpl i direct n comparaie cu APIA. Ratacomplicaiilor este redus, iar funcia intestinal dupintervenia chirurgical este de obicei bun. n cazul APIA,este necesar o intervenie chirurgical mai extins (inclusivdisecia pelvin), care determin reducerea fertilitii i

nrutirea funciei intestinale. Decizia cu privire la tipulinterveniei chirurgicale depinde de mai muli factori,

printre care vrsta, severitatea polipozei (implicarerectului), riscul de dezvoltare a unor tumori desmoide,

Tabelul 2. Recomandri pentru supraveghere

Sindromul Lynch

Colon i rect Colonoscopie la ecare 1 - 2 ani, ncepnd dela vrsta de 2025 de ani sau cu 5 ani naintede vrsta celui mai tnr caz diagnosticat nfamilie. Nu este stabilit o limit superioar.

Endometru i ovar Examen ginecologic, ecograe pelvin, analiza

Ca125 i biopsie prin aspiraie anual, de lavrsta de 3035 de ani. Se iau n considerarehisterectomia i salpingo-ooforectomia nscop prolactic n cazul ncheierii funciei dereproducere.

Cancer gastric Pentru cancerul gastric, este recomandatcutarea prezeneiHelicobacter Pyloriieradicarea ulterioar a acestuia la purttoriimutaiei. n cazul unei incidene maria cancerului gastric la unele populaii,unii experi recomand endoscopiagastrointestinal superioar la ecare 1-3 ani.

Alte cancere asociatesindromului Lynch

Nu este recomandat supravegherea din cauzasensibilitii i specicitii sczute.

Polipoza adenomatoas familial clasic

Colon i rect Sigmoidoscopie la ecare 2 ani, ncepnd dela vrsta de 12-14 ani i continuat pe toatdurata vieii la purttorii mutaiei. Dupdetectarea adenoamelor, trebuie efectuatcolonoscopie anual pn cnd este planicatcolectomia.

Adenoamegastroduodenale

Endoscopia gastroduodenal care utilizeazendoscoape cu vedere frontal i lateralncepnd de la momentul stabiliriidiagnosticului de polipoz colorectal saude la vrsta de 2530 de ani, cu alegereaprimului eveniment. Intervalele pentrusupraveghere sunt bazate pe stadializareaSpigelman.

Cancer tiroidian Ecograe cervical anual, ncepnd de lavrsta de 2530 de ani.

Tumori desmoide Tomograe computerizat (CT) sau rezonanmagnetic nuclear (RMN) dac exist factoride risc (istoric familial pozitiv pentru tumoridesmoide i situsurile mutaiilorAPC).

Polipoza adenomatoas familial atenuat

Colon i rect Colonoscopie la ecare 2 ani, ncepnd de lavrsta de 1820 de ani i continuat pe toatdurata vieii la purttorii mutaiei. Dupdetectarea adenoamelor, colonoscopia trebuieefectuat anual.

Adenoamegastroduodenale

Endoscopia gastroduodenal care utilizeazendoscoape cu vedere frontal i lateralncepnd de la momentul stabiliriidiagnosticului de polipoz colorectal saude la vrsta de 2530 de ani, cu alegerea

primului eveniment. Intervalele pentrusupraveghere sunt bazate pe stadializareaSpigelman.

Cancer tiroidian Ecograe cervical anual, ncepnd de lavrsta de 2530 de ani.

Tumori desmoide CT sau RMN dac exist factori de risc (istoricfamilial pozitiv pentru tumori desmoide isitusurile mutaiilorAPC).


6/8

Balmaa et al. 6

dorina de a avea copii i localizarea mutaiei (vezi maisus). n cazul n care sunt prezente o distribuie difuz sau

un fenotip sever, este recomandat APIA. Dimpotriv, ncazul n care nu sunt detectate adenoame la nivelul rectuluisau acestea sunt puine i este observat un fenotip familialuor, inclusiv AFAP, poate efectuat colectomie total cuAIR. Din cauza necesitii de supraveghere endoscopic arectului n ultimul context (vezi mai jos), trebuie luat nconsiderare

Proctocolectomia la pacienii care sunt reticeni n

privina urmririi regulate [III, B].Adenoamele duodenale sunt gestionate de obicei prin

polipectomie endoscopic pe baza stadializrii Spigelman(vezi Supravegherea) [25]. La pacienii cu boal duodenal

n stadiu avansat (stadiile III/IV Spigelman, vezi mai jos),supravegherea intensiv i tratamentul pot determinareducerea mortalitii asociate cancerului duodenal[IV, B]. Opiunile chirurgicale includ duodenotomia cu

polipectomie, duodenectomia cu cruarea pancreasului iduodeno-pancreatectomia [23].

Din cauza ratei nalte de recuren a tumorilordesmoide, rezecia chirurgical trebuie s e amnat dacnu apar complicaii. Prima linie de tratament la pacieniicu tumori mari sau cu cretere intra-abdominal sau lanivelul peretelui abdominal este reprezentat de sulindac

(300 mg), de obicei n combinaie cu tamoxifen (40120mg), toremifen (180 mg) sau raloxifen (120 mg) [III, C].

La pacienii cu tumori intra-abdominale progresive carenu rspund la acest tratament, sunt indicate chimioterapia(de exemplu, doxorubicin i dacarbazin sau metotrexat ivinblastin) sau radioterapia. [III, B] [23]. Rolul intervenieichirurgicale n tumorile desmoide intra-abdominale estecontroversat [III, B].

Supravegherea

Riscul de adenoame i de cancer rectal se menine dupcolectomia cu AIR i chiar i la nivelul pungii n APIA.n consecin, este necesar supravegherea endoscopicregulat la ecare 12 luni dup intervenia chirurgical

pentru detecia timpurie a recurenei adenoamelor. La unii

pacieni cu AFAP, managementul poate conservator,constnd n colonoscopie anual i polipectomie [III, B].

Supravegherea adenomatozei duodenale va depindede gradul de extensie al acesteia pe baza clasicriiSpigelman, deoarece riscul de cancer pare a corelat custadiul. n cazul n care aceasta corespunde stadiului I sauII Spigelman, endoscopia superioar poate efectuat laecare 5, respectiv 3 ani, n timp ce n formele mai avansateintervalele dintre examinri trebuie s e scurtate la ecare1-2 ani (stadiul III Spigelman) sau la 6 luni (Spigelman IV)[III, B] [23].

(i) Testarea tumorii prin imunohistochimie pentru proteinele MMR i/sau IMS trebuie s e luat n considerare la toi pacienii cu CCR. Castrategie alternativ, testarea tumorii trebuie s e efectuat la persoanele cu CCR cu vrsta sub 70 de ani sau la cele cu vrsta mai marede 70 de ani care ndeplinesc oricare dintre criteriile din ghidurile revizuite Bethesda.

(ii) Dac este observat pierderea MLH1/PMS2 la nivelul tumorii, trebuie s e efectuate mai nti analiza mutaieiBRAF V600Esau analizametilrii promoteruluiMLH1pentru excluderea unui caz sporadic.

(iii) Dac este observat pierderea oricreia dintre celelalte proteine (MSH2, MSH6, PMS2), trebuie efectuat testarea genetic a linieigerminale.(iv) Testarea genetic complet a liniei germinale trebuie s includ secvenierea ADN i analiza rearanjrilor ADN.(v) Recomandrile de urmrire la purttorii mutaiilor includ colonoscopie la ecare 1-2 ani i examen ginecologic (cu ecograe transvaginal,

Ca125 i biopsie prin aspiraie) anual. Intervenia chirurgical n scop prolactic poate reprezenta o opiune la purttoarele cu vrstapeste 35 de ani i dup ncheierea funciei reproductoare.

(vi) Persoanelor cu sindrom X al CCR familial li se recomand colonoscopie la intervale de 35 ani, nceput cu 510 ani nainte de vrstastabilirii diagnosticului celui mai tnr caz din familie.

(vii) Pacienii cu adenoame colorectale multiple (>10) trebuie s e luai n considerare pentru testarea genetic a liniei germinale aAPCi/sau aMUTYH.(viii) Testarea genetic complet a liniei germinale aAPCtrebuie s includ secvenierea ADN i analiza rearanjrilor mari.(ix) Testarea liniei germinale aMUTYHpoate iniiat printr-un screening al celor mai frecvente mutaii (G396D, Y179C) pentru populaia

caucazian, urmat de analiza ntregii gene la heterozigoi. Trebuie luate n considerare mutaiile fondatoare la diferite grupuri etnice.(x) n familiile cu FAP clasic, trebuie efectuat sigmoidoscopie la ecare 2 ani ncepnd de la vrsta de 1214 ani i trebuie continuat toat

viaa la purttorii mutaiei. Este indicat intervenia chirurgical dac exist un numr mare de adenoame, inclusiv adenoame careprezint un grad nalt de displazie.

(xi) n familiile cu FAP atenuat, trebuie efectuat colonoscopie la ecare 2 ani, ncepnd de la vrsta de 1820 de ani i trebuie continuat petoat durata vieii la purttorii mutaiei. Este indicat intervenia chirurgical n prezena unui numr mare de adenoame, inclusivadenoame care prezint un grad nalt de displazie. Unii pacieni cu AFAP pot abordai conservator prin colonoscopie anual ipolipectomie.

(xii) Decizia cu privire la tipul de intervenie chirurgical colorectal n FAP (colectomie total + AIR versus proctocolectomia + APIA) depindede vrsta pacientului, de severitatea polipozei rectale, de dorina de a face copii, de riscul de dezvoltare a unor tumori desmoide i desitusurile posibile ale mutaiei la nivelul geneiAPC.

(xiii) Dup intervenia chirurgical colorectal, este recomandat supravegherea rectului sau a pungii.(xiv) n FAP clasic i atenuat, screeningul pentru manifestrile extracolonice (polipoz gastroduodenal, cancer tiroidian, tumori desmoide)

trebuie iniiat la momentul diagnosticului polipozei colorectale sau la vrsta de 2530 de ani, ind ales primul dintre cele dou momente.(xv) Protocolul de supraveghere sugerat pentru pacienii cu MAP este similar cu cel recomandat pentru pacienii cu AFAP.

Tabelul 3.Rezumatul recomandrilor


7/8


Chimioprolaxia

Nu s-a demonstrat niciodat c chimioprolaxiaprimar ntrzie apariia FAP.

S-a demonstrat c chimioprolaxia secundar cuutilizarea medicamentelor anti-inamatoare nesteroidienereduce numrul i gradul extensiei adenoamelor colorectalei, ntr-o msur mai puin demonstrat, al adenoamelorduodenale. n consecin, sulindac i celecoxib pot utilizate ca tratament adjuvant dac se identic recidiveale adenoamelor dup intervenia chirurgical. Deoareceau fost raportate recent reacii adverse cardiovasculare la

pacienii care au primit inhibitori selectivi ai COX-2, serecomand utilizarea acestui tratament cu pruden [II, B].

Polipoza asociat MUTYH

MAP este transmis ereditar ca trstur autozomalrecesiv cu penetrare nalt [27]. Clinic, MAP esteasemntoare cu AFAP, cu o vrst medie a debutuluisituat la jumtatea decadei 50-60 de ani, adesea cu mai

puin de 100 de adenoame i, n consecin, managementulpacienilor este foarte similar. Trebuie menionat c pnla o treime dintre purttorii bialelici ai mutaiei MUTYHidenticai n studiile CCR la nivel populaional audezvoltat CCR fr polipoz colorectal [28].

Date genetice

Mutaiile bialelice ale geneiMUTYH sunt responsabilepentru aceast tulburare. La populaia caucazian, >80%dintre mutaii reprezint variante cu sens greit ale G396Di Y179C (denumite anterior G382D i, respectiv, Y165C)[29].

Studiile iniiale au demonstrat c mutaiile MUTYHbialelice au fost responsabile pentru 10%20% dintrecazurile de FAP clasic fr o mutaieAPCi pentru 30%dintre cazurile de AFAP [27]. Totui, un studiu recent aidenticat mutaiiMUTYHbialelice la 2% (95% CI, 0,2%6%) dintre pacienii cu >1000 de adenoame, la 7% (95% CI,6%8%) dintre pacienii cu 100999 de adenoame, la 7%(95% CI, 6%8%) dintre pacienii cu 2099 de adenoame ila 4% (95% CI, 3%5%) dintre pacienii cu 1019 adenoame[12]. Din cauza prezenei mutaiilor fondatoare la grupurileetnice, pot exista diferene cu privire la frecvena MAP.Frecvena heterozigoilor MUTYH la populaia general

european este de 1%1,5%. Testarea genetic trebuie sdebuteze prin investigarea unei persoane afectate. Daceste identicat mutaia cauzal, poate oferit diagnosticul

presimptomatic membrilor familiei aai la risc (fraii, dincauza naturii recesive a bolii).

Screening

Din cauza similaritii cu AFAP, persoanele afectatetrebuie s efectueze colonoscopie total la ecare 2 ani,ncepnd de la vrsta de 1820 de ani i s continue petoat durata vieii. Testarea genetic permite efectuareascreening-ului n condiii de ecacitate maxim a costurilor,

prin realizarea examinrilor colorectale numai la purttorii

genei. Totui, n cazul n care nu este identicat mutaiacauzal, toi membrii familiei aai la risc trebuie s esupui screeningului colorectal [III, B].

Dei mai rar dect n FAP, pacienii cu MAP potdezvolta manifestri extracolonice, cum sunt adenoameleduodenale. n consecin, este recomandat iniiereaendoscopiilor superioare la vrsta de 2530 de ani, urmndaceeai strategie descris pentru FAP asociatAPC[III, B].

Riscul de CCR asociat cu purttoriiMUTYH monoalelicieste nc discutat. Magnitudinea asocierii a fost estimatrecent, raportul cumular al probabilitilor ind 1,15 (95%CI = 0,981,36) [30, 31]. n acest context, s-a sugerat cmutaia Y179C confer o patogenicitate mult mai puternicn comparaie cu mutaia G396D. Pn n prezent, esterecomandat screeningul CCR pentru rudele de gradul ntiale unui pacient cu CCR sporadic [IV, C].

Tratament

Managementul colorectal este similar cu cel propuspentru pacienii cu AFAP. Datorit numrului mic deadenoame, la unii pacieni poate luat n considerare

polipectomia endoscopic. Totui, atunci cnd numrulpolipilor depete posibilitile de managementendoscopic, trebuie recomandat colectomie total cu AIR.

Tabelul 4.Nivelurile de eviden i gradele de recomandare(adaptate dup Infectious Diseases Society of America US PublicHealth Service Grading Systema)

Nivelurile de eviden

I Evidene din cel puin un studiu mare, randomizat, controlat,cu calitate metodologic bun (potenial sczut de eroaresistematic) sau din meta-analizele unor studii randomizate

bine efectuate fr heterogenitateII Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o

suspiciune de eroare sistematic (calitate metodologic mairedus) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studiicu heterogenitate demonstrat

III Studii de cohort prospectiveIV Studii de cohort retrospective sau studii caz-controlV Studii fr grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile

experilor

Gradele de recomandare

A Evidene solide ale ecacitii cu un beneciu clinic substanial,puternic recomandat

B Evidene puternice sau moderate ale ecacitii, dar cu unbeneciu clinic limitat, n general recomandat

C Evidene insuciente ale ecacitii sau beneciul nu depeteriscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri),opional

D Evidene moderate mpotriva ecacitii sau ale unor rezultatenefavorabile, n general nerecomandat

E Evidene puternice mpotriva ecacitii sau ale unor rezultatenefavorabile, nu este niciodat recomandat

aDykewicz CA. Summary of the guidelines for preventingopportunistic infections among hematopoietic stem cell transplantrecipients. Clin Infect Dis 2001;33:139144.


8/8

Balmaa et al. 8

Totui, dac polipoza rectal este sever, este recomandatAPIA. Adenoamele duodenale sunt gestionate de obicei ca

n AFAP [III, B].Supraveghere

Dup colectomia total, este recomandat supraveghereaendoscopic regulat a rectului la ecare 12 luni. La

pacienii tratai conservator prin polipectomie endoscopic,se recomand efectuarea unei colonoscopii anuale [III, B].

Protocolul sugerat pentru supravegherea adenomatozeiduodenale la pacienii cu MAP este similar cu cel utilizat

pentru AFAP [III, B].

Chimioprolaxia

Pn n prezent, nu s-a demonstrat utilitatea vreuneistrategii de chimioprolaxie primar sau secundar naceast situaie.

Not

n tabelele 2 i 3 sunt prezentate rezumate alerecomandrilor. Nivelurile de eviden i gradele derecomandare au fost utilizate n conformitate cu sistemul

prezentat n Tabelul 4.Armaiile fr grade alocate au fost considerate

practica clinic standard de ctre experii i comitetulESMO.

Conicte de interse

Autorii au declarat absena potenialelor conicte deinterese.

Bibliograe1. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J

Med 2003; 348: 919932.2. Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al. Revised Bethesda Guidelines

for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) andmicrosatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 261268.

3. Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Screening for the Lynchsyndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med2005; 352: 18511860.

4. Pinol V, Castells A, Andreu M et al. Accuracy of revised Bethesdaguidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry forthe identication of patients with hereditary nonpolyposis colorectalcancer. JAMA 2005; 293: 19861994.

5. Win AK, Lindor NM, Winship I et al. Risks of colorectal and othercancers after endometrial cancer for women with Lynch syndrome. JNatl Cancer Inst 2013; 105: 274279.

6. Senter L, Clendenning M, Sotamaa K et al. The clinical phenotype ofLynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology2008; 135: 419428.

7. Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM et al. Identication andsurvival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes incolon cancer. N Engl J Med 2006; 354: 27512763.

8. Boland CR, Shike M. Report from the Jerusalem workshop on Lynchsyndromehereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology2010; 138: 2197 e12197 e7.

9. Moreira L, Balaguer F, Lindor N et al. Identication of Lynch syndromeamong patients with colorectal cancer. JAMA 2012; 308: 15551565.

10. Parsons MT, Buchanan DD, Thompson B et al. Correlation of tumourBRAF mutations and MLH1 methylation with germline mismatch

repair (MMR) gene mutation status: a literature review assessingutility of tumour features for MMR variant classication. J MedGenet 2012; 49: 151157.

11. Hitchins MP, Wong JJ, Suthers G et al. Inheritance of a cancer-associated MLH1 germ-line epimutation. N Engl J Med 2007; 356:697705.

12. Kastrinos F, Steyerberg EW, Mercado R et al. The PREMM(1,2,6)model predicts risk of MLH1, MSH2, and MSH6 germline mutations

based on cancer history. Gastroenterology 2012; 140: 7381.13. Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Chan TL et al. Heritable somaticmethylation and inactivation of MSH2 in families with Lynchsyndrome due to deletion of the 30 exons of TACSTD1. Nat Genet2009; 41: 112117.

14. Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al. Controlled 15-year trial onscreening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposiscolorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118: 829834.

15. Burn J, Gerdes AM, Macrae F et al. Long-term effect of aspirin oncancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysisfrom the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet 2011; 378:20812087.

16. Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM et al. Prophylactic surgery toreduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. NEngl J Med 2006; 354: 261269.

17. Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC et al. Microsatelliteinstability predicts improved response to adjuvant therapy withirinotecan, uorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer:Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol 2009;27: 18141821.

18. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatelliteinstability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005; 23:609618.

19. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM et al. Lower cancer incidence inAmsterdam-I criteria families without mismatch repair deciency:familial colorectal cancer type X. JAMA 2005; 293: 19791985.

20. Groen EJ, Roos A, Muntinghe FL et al. Extra-intestinal manifestations offamilial adenomatous polyposis. Ann Surg Oncol 2008; 15: 24392450.

21. Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM et al. Germline mutations inAPC and MUTYH are responsible for the majority of families withattenuated familial adenomatous polyposis. Clin Genet 2007; 71:427433.

22. Grover S, Kastrinos F, Steyerberg EW et al. Prevalence and

phenotypes of APC and MUTYH mutations in patients with multiplecolorectal adenomas. JAMA 2012; 308: 485492.

23. Vasen HF, Moslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinicalmanagement of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008; 57:704713.

24. Bulow S, Bjork J, Christensen IJ et al. Duodenal adenomatosis infamilial adenomatous polyposis. Gut 2004; 53: 381386.

25. Brosens LA, Keller JJ, Offerhaus GJ et al. Prevention and managementof duodenal polyps in familial adenomatous polyposis. Gut 2005; 54:10341043.

26. Dekker E, Boparai KS, Poley JW et al. High resolution endoscopyand the additional value of chromoendoscopy in the evaluationof duodenal adenomatosis in patients with familial adenomatouspolyposis. Endoscopy 2009; 41: 666669.

27. Sieber OM, Lipton L, Crabtree M et al. Multiple colorectal adenomas,classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N

Engl J Med 2003; 348: 791799.28. Balaguer F, Castellvi-Bel S, Castells A et al. Identication of MYHmutation carriers in colorectal cancer: a multicenter, casecontrol,population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 379387.

29. Nielsen M, Joerink-van de Beld MC, Jones N et al. Analysis ofMUTYH genotypes and colorectal phenotypes in patients withMUTYH-associated polyposis. Gastroenterology 2009; 136: 471476.

30. Jones N, Vogt S, Nielsen M et al. Increased colorectal cancerincidence in obligate carriers of heterozygous mutations in MUTYH.Gastroenterology 2009; 137: 489494, 494.e1; quiz 725726.

31. Win AK, Hopper JL, Jenkins MA. Association between monoallelicMUTYH mutation and colorectal cancer risk: a meta-regressionanalysis. Fam Cancer 2011; 10: 19.

09. cancerul colorectal cu risc familial.pdf

Documents