1

CURS 3

FIZIOPATOLOGIA REAC IILOR DE AP RARE (II) Planul CURSULUI: I. REAC IILE DE HIPERSENSIBILITATE R SPUNSUL IMUN PATOLOGIC cuprinde: r spunsul imun (RI) exagerat i RI deficitar. R spunsul imun exagerat produce leziuni tisulare prin: cre terea excesiv a intensit ii i/sau duratei RI fa de antigenii str ini cu producerea reac iilor de

hipersensibilitate. orientarea RI împotriva unor antigeni proprii („self”) cu producerea bolilor autoimune (a se vedea LP). R spunsul imun deficitar este întâlnit în imunodeficien ele primare (rare) i secundare (SIDA).

I. REAC IILE DE HIPERSENSIBILITATE

DEFINI IE: r spunsuri imune exagerate ca intensitate i/sau durat CLASIFICARE

Dup mecanismul de producere al leziunilor tisulare, Gell & Coombs (1963) au descris 4 tipuri clasice de reac ii de hipersensibilitate (HS):

Tipul I: HS de tip imediat sau reac ia ANAFILACTIC Tipul II: HS mediat de anticorpi sau reac ia CITOTOXIC Tipul III: HS mediat de COMPLEXE IMUNE Tipul IV: HS de tip întârziat sau reac ia mediat CELULAR

Primele 3 tipuri apar in HS de tip imediat: se declan eaz în minute-ore de la expunerea la antigenul sensibilizant sunt mediate de imunitatea umoral

Cel de-al 4-lea tip este cunoscut sub numele de HS de tip întârziat se declan eaz dup o perioad de laten de 48-72 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant este mediat de imunitatea celular

Cele 4 mecanisme sunt interconectate i intervin simultan (2 sau chiar 3 mecanisme) sau se succed în dinamic în numeroase dintre afec iunie i bolile autoimune la baza c rora stau.

DE RE INUT! Caracteristica comun : necesit sensibilizarea prealabil a organismului în cadrul RI primar iar simptomatologia apare în cadrul RI secundar.

DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timi oara

2

A) HS tip I - Reac ia anafilactic 1) CARACTERISTICI GENERALE:

este declan at de antigeni diver i numi i colectiv alergeni, capabili de a produce o varietate de manifest ri localizate cel mai frecvent la nivelul mucoaselor i denumite reac ii alergice

este mediat de anticorpi din clasa IgE (numi i i reagine) sintetiza i de c tre plasmocite în cadrul RI umoral care este amplificat de c tre limfocitele T helper tip 2 (Th2) via secre ia de IL-4 i IL-13

apare la persoane atopice = care prezint predispozi ia ereditar pentru manifest ri alergice (dac un p rinte este atopic inciden a este de 40%, dac ambii sunt p rin i atopici, inciden a cre te la 80%)

persoanele atopice au nivel seric crescut de IgE, hipereozinofilie i teste cutanate pozitive la numero i alergeni

2) ETIOLOGIE: Reac iile alergice sunt induse de alergeni introdu i în organism pe urm toarele c i:

inhalatorie polen, praf de cas (con ine acarieni), mucegai, produse animale (p r, pene, saliv , urin ), tutun/fum de igar , substan e chimice (clor, spray-uri de camer , be i oare parfumate)

digestiv ou , lapte, alune/arahide, migdale, crustacee i fructe de mare, piersici, c p uni, conservan i alimentari, medicamente (antibiotice, analgezice),

injectabil în ep turi de insecte, medicamente (antibiotice - penicilin , anestezice locale - lidocain ), vaccinuri, substan e de contrast

dermic substan e chimice (cosmetice), contactul cu produse animale

3) PATOGENEZ : HS tip I se dezvolt în 2 etape:

a) Etapa de SENSIBILIZARE b) Etapa de DECLAN ARE A SIMPTOMATOLOGIEI cu 2 faze: precoce i tardiv

a) Etapa de SENSIBILIZARE: are loc la primul contact cu alergenul care este:

i) recunoscut de limfocitul B via receptorul specific BCR i/sau ii) captat, prelucrat i prezentat de c tre CPA (macrofagele & celule dendritice de la nivelul ganglionilor limfatici) limfocitelor T naive care se vor diferen ia în limfocite Th2

limfocitele Th2 elibereaz citokine de tipul: IL-4 i IL-13 care determin proliferarea clonei de limfocite B specifice alergenului care a declan at r spunsul imun (selec ia i expansiunea clonal ) i transformarea acestora în plasmocite ce sintetizeaz IgE

IL-5 care stimuleaz eliberarea eozinofilelor în sânge cu hipereozinofilie, precum i activarea acestora IgE sunt anticorpi citofili care se fixeaz pe receptorii pentru Fc ai IgE de pe suprafa a mastocitelor i

bazofilelor (ceea ce va cre te durata de via a IgE de la câteva zile la câteva luni) - Fig.1

b) Etapa de DECLAN ARE A SIMPTOMATOLOGIEI are loc la al doilea contact ( i la cele ulterioare) cu alergenul alergenul se leag de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocitului iar reac ia antigen LIBER –

anticorp FIXAT induce degranularea mastocitar & eliberarea mediatorilor reac iei inflamatorii -Fig. 1: 1. Mediatori PRIMARI (preforma i):

histamina factorii chemotactici pentru eozinofile (ECF) i neutrofile (NCF) proteazele lizozomale (triptaza)

3

2. Mediatori SECUNDARI (nou-forma i din fosfolipidele membranare sub ac iunea fosfolipazei A2):

deriva ii acidului arahidonic (prostaglandine, leucotriene) factorul de activare plachetar (PAF)

Figura 1. Reac ia de hipersensibilitate de tip I

(Modificat dup Huether McCance, Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

are o evolu ie bifazic : 1. Faza PRECOCE a unei alergii se caracterizeaz prin:

debut rapid: 15-30 minute de la a doua expunere la alergen & persist câteva ore este consecin a eliber rii mediatorilor primari, un rol major fiind atribuit HISTAMINEI, care via

receptorii H1 este responsabil de: vasodilata ie i cre terea permeabilit ii vasculare cu edem tisular spasmul musculaturii netede bron iolare i intestinale determin bronhoconstric ie i hiper-

motilitate intestinal senza ia de prurit i de hipersecre ia de mucus

infiltratul celular este moderat, cu predominan a PMN neutrofile

2. Faza TARDIV a alergiilor se caracterizeaz prin: debut tardiv: reapari ia simptomelor la 4 - 6 ore de la expunere & poate persista 1-2 zile, iar dac

expunerea la alergen este frecvent sau continu conduce la inflama ie cronic este consecin a sintezei mediatorilor secundari cu efect bronhoconstrictor - leucotrienele C4, D4,

E4 (SRS-A) i chemotactic - leucotriena B4 se caracterizeaz prin eritem, indura ie, senza ie de arsur i prurit local în alergiile cutanate

4

infiltratul celular este abundent, cu predominan a eozinofilelor i mononuclearelor (monocite i limfocite)

în formele cronice cu localizare la nivelul mucoasei bron ice (astmul bron ic alergic) se instaleaz hiperreactivitatea bron ic i remodelarea c ilor respiratorii

4) FORME CLINICE de HS tip I: În func ie de locul desf ur rii reac iei antigen-anticorp (Ag-Ac) distingem 2 forme:

a) Forme LOCALE - reac ie la nivel TISULAR: Rinita alergic reac ia Ag-Ac la nivelul mucoasei nazale conduce la hiperpermeabilizare vascular ,

pierdere de lichid plasmatic la suprafa a mucoasei i congestie local , cu rinoree apoas , str nut, senza ia de nas înfundat

Astmul bron ic alergic sau extrinsec reac ia Ag-Ac la nivelul mucoasei bron ice produce îngustarea bron iilor prin triada: spasmul musculaturii bron ice, edemul mucoasei i hipersecre ia de mucus vâscos i aderent, cu dispnee expiratorie, respira ie uier toare denumit ”wheezing”, tuse i expectora ie

Dermatita atopic (eczema) Gastro-enterita alergic

b) Forme SISTEMICE - reac ie la nivel INTRAVASCULAR:

Angioedem edem subcutanat (palpebral, la nivelul buzelor, genital etc.), dispnee, colici intestinale Urticaria ocul anafilactic vasodilata ie intens cu colaps vascular, risc de deces prin edem glotic cu

asfixie (este o urgen medical !) B) HS tip II: Reac ia citotoxic 1) CARACTERISTIC GENERAL :

este un r spuns imun exagerat orientat fa de antigeni specifici celulari sau tisulari, endogeni sau exogeni fixa i pe celule (ex. medicamente fixate pe suprafa a eritrocitelor i/sau trombocitelor)

2) PATOGENEZ : se caracterizeaz prin formarea de anticorpi din clasa IgG sau IgM orienta i împotriva unor antigene de

pe membrana celulelor int reac ia anticorp LIBER – antigen FIXAT va determina distrugerea celulelor sau alter ri func ionale ale

acestora prin 3 mecanisme: a) CITOLIZ mediat de ACTIVAREA COMPLEMENTULUI sistemul complementului este activat pe calea clasic (rapid ) de c tre complexele Ag-Ac (din clasele IgG

sau IgM) - Fig.2A scopul final al activ rii complementului este formarea complexului de atac membranar C5b-C9, complex

care prin asamblarea pe membranele celulare formeaz pori transmembranari ce permit fluxul bidirec ional de ioni i micromolecule, intrarea apei i citoliz osmotic

b) FAGOCITOZA celulelor care au FIXAT ANTIGENUL (celulele SENSIBILIZATE) în urma reac iei Ag – Ac din clasa IgG, celulele int sunt captate de c tre macrofagele splenice i hepatice

(care au receptori pentru fragmentul Fc al IgG), procesul fiind favorizat de c tre opsonine (IgG, C3b) - Fig.2B

5

c) Alterarea FUNC IONAL celulelor care POART ANTIGENUL ( boli autoimune) fixarea anticorpilor pe receptori de suprafa (deveni i antigenici) ai celulelor int determin :

stimularea func iei celulare - ex, anticorpii anti-receptorii pentru TSH stimuleaz produc ia de hormoni tiroidieni i induc hipertiroidism în boala Basedow-Graves - Fig.2C

blocarea func iei receptorilor - ex, anticorpii anti-receptorii pentru acetilcolin (ACh) blocheaz transmiterea excita iei la nivelul pl cii motorii în miastenia gravis - Fig.2C

Figura 2. Mecanismele reac iei de hipersensibilitate de tip II. (Modificat dup Huether SE McCance K.L. Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

2) FORME CLINICE DE HS tip II: Primele 2 mecanisme - activarea complementului i fagocitoza - sunt implicate în patogeneza urm toarelor afec iuni: Accidentele transfuzionale (transfuzii incompatibile în sistemul ABO)

anticorpii din clasa IgM ai receptorului (aglutininele alfa sau beta) reac ioneaz cu antigenii (aglutinogenii A sau B) de pe suprafa a hematiilor donatorului i produc hemoliz rapid intravascular prin activarea complementului

6

Purpura trombocitopenic imun (boala Werlhof) boal autoimun caracterizat prin prezen a în plasm de auto-Ac antitrombocitari din clasa IgG care

fixeaz complementul trombocitele sensibilizate prin fixarea IgG i C3 (cu rol de opsonin ) sunt fagocitate de c tre

macrofagele splenice i hepatice

Sindromul Goodpasture: glomerulonefrit (GN) determinat de formarea de autoAc din clasa IgG orienta i împotriva unor Ag intrinseci din MB glomerular

activarea local a sistemului complementului i a fagocitozei este responsabil de distruc ia enzimatic a MB i eliberarea de noi Ag în circula ie cu apari ia unui cerc vicios de amplificare a form rii de autoAc

autoAc forma i pot reac iona încruci at cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare determinând vasculit pulmonar la unii pacien i cu GN

Anemii imunohemolitice constau în produc ia de Ac antieritrocitari din clasa IgG (în anemiile imunohemolitice cu Ac 'la cald') i IgM (în anemiile imunohemolitice cu Ac 'la rece') care reac ioneaz cu Ag din membrana eritrocitar eritrocitele sensibilizate prin fixarea Ac sunt fagocitate de c tre macrofagele splenice i hepatice i lizate via activarea complementului

Anemii hemolitice induse medicamentos fixarea penicilinei (rol de hapten ) pe membrana eritrocitelor determin inducerea sintezei de IgG

împotriva complexului eritrocit-medicament eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sufer eritrofagocitoz splenic ( i citoliz mediat de

activarea complementului)

Eritroblastoza fetal (boala hemolitic a noului n scut) apare în cazul incompatibilit ii Rh, cu mama Rh (-) i f tul Rh (+) la prima sarcin , în cursul na terii, hematiile f tului ce prezint pe suprafa antigenul Rh intr în contact cu sistemul imun al mamei Rh (-) ceea ce va induce sensibilizarea organismului matern (r spuns imun primar cu sinteza de Ac anti-Rh din clasa IgM)

la sarcinile ulterioare cu persisten a incompatibilit ii, declan area r spunsului imun secundar la mam este responsabil de sinteza de Ac anti-Rh din clasa IgG care trec în circula ia fetal , inducând liza hematiilor fetale. F tul se na te cu anemie hemolitic i prezint riscul apari iei icterului nuclear dac valorile bilirubinei indirecte dep esc 20 mg% (depozitarea acestui compus toxic în ganglionii bazali cu sechele nervoase).

Cel de-al 3-lea mecanism - alterarea func ional a celulelor - se întâlne te în: Boala Basedow-Graves

producerea de autoAc cu efect stimulator care ac ioneaz prin fixare pe receptorii pentru TSH de la nivelul esutului tiroidian hipertiroidism

Miastenia gravis producerea de autoAc împotriva receptorilor pentru acetilcolin de la nivelul membranei postsinaptice a pl cii neuromotorii accese de hipotonie i oboseal muscular sever

7

Anemia pernicioas boal autoimun caracterizat prin deficitul absorb iei vitaminei B12 datorit lipsei factorului intrinsec determinat de sinteza de autoAc anti-celule parietale gastrice (care produc atât HCl cât i factor intrinsec) i anti-factor intrinsec

în patogeneza bolii intervine i HS tip IV responsabil de infiltratul cronic cu limfocite T citotoxice în lamina propria a mucoasei gastrice

C) HS tip III: Reac ia mediat prin complexe imune 1) CARACTERISTICI GENERALE:

leziunile tisulare se produc ca urmare a form rii i depozit rii complexelor imune (CI) sediul de elec ie al depozit rii complexelor imune îl reprezint membranele bazale (MB) din întreg

organismul: MB vascular , glomerular , sinovial antigenii ce intra in componen a complexelor imune pot fi externi i interni a) Antigeni EXTERNI:

microbieni si virali: GN poststreptococic , GN din endocardita bacterian , din boli infec ioase (febra tifoida, sifilis, mononucleoz infec ioas ), GN i artrita din hepatita B

medicamente (ex., chinina, chinidina, fenacetina) sau hormoni anemie i trombocitopenie prin mecanism imun

seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric) boala serului b) Antigeni INTERNI:

antigeni intrinseci implica i în producerea bolilor autoimune: lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoid i tiroidita autoimun

antigeni tumorali: GN din cancerul de colon, bronhogen, renal

2) PATOGENEZ : anticorpii din componen a CI apar in claselor IgG, IgM i mai rar IgA Etapele producerii leziunilor în cadrul HS de tip III (Fig.3) constau în: a) Formarea i depozitarea complexelor imune la nivelul esuturilor din organism b) Activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor i a factorilor chemotactici c) Declan area unei reac ii inflamatorii cu exudat i infiltrat celular inflamator bogat în microfage d) Activarea fagocitelor cu eliberare proteazelor lizozomale i radicalilor liberi de oxigen care

determin lezarea MB glomerulare, capilare i sinoviale cu glomerulonefrit , vasculit i artrit

Figura 3. Reac ia de hipersensibilitate de tip III. (Modificat dup Huether McCance, Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

8

e) Fixarea complexelor imune pe receptorii pentru Fc de pe membrana trombocitelor determin declan area ader rii i agreg rii plachetare cu formarea local de microtrombi ce agraveaz leziunile prin ischemia secundar obstru rii vaselor.

3) FORME CLINICE ALE HS tip III: În func ie de locul desf ur rii reac iei antigen-anticorp, distingem 2 forme:

a) Forme SISTEMICE (când prezen a în circula ie i depozitarea complexelor imune afecteaz unul sau mai multe esuturi sau organe) - exemple de afec iuni: Boala serului Glomerulonefrita poststreptococic Purpura anafilactoid Schonlein-Henoch Bolile autoimune: LES, artrita reumatoid Vasculitele induse medicamentos (antibiotice, diuretice tiazidice)

b) Forme LOCALE (când complexele imune se formeaz la locul de p trundere al antigenului în condi iile expunerii cronice) i st la baza producerii: Reac iei Arthus - r. de HS tip III experimental Alveolitei alergice extrinseci

Boala serului

a fost descris ca o complica ie ap rut dup administrarea la om în scop terapeutic de ser antitoxic de animal (ex, ser antitetanic preparat pe cal) care va induce sinteza de Ac specifici orienta i împotriva proteinei animale (Ig de cal care sunt antigenice pentru om)

la început excesul relativ de antigeni determin leziuni generalizate (vasculit , artrit , glomerulonefrit ) care ating un maxim la cca. 10 - 14 zile, dup care se reduc deoarece concentra ia de anticorpi o va dep i pe cea de antigeni, iar complexele imune vor fi fagocitate i eliminate din circula ie

actual, reac iile de HS de tip boala serului sunt consecin a administr rii repetate i.v. a unor al i antigeni, cel mai frecvent medicamento i - mai ales antibiotice i stau la baza producerii bolilor autoimune O form particular de boala serului este fenomenul Raynaud caracterizat prin formarea de complexe imune la nivelul capilarelor circula iei periferice, care precipit la temperaturi sc zute (crioglobuline) la extremit i (degetele mâinilor, picioarelor, vârful nasului, urechilor) i determin alternan a paloare- cianoz -hiperemie pân la complica ii de tipul gangrenei în formele severe (în absen a revascul rii).

Glomerulonefrita poststreptococic : apare în urma unei faringite streptococice i este determinat de depozitarea complexelor imune la

nivelul membranei bazale glomerulare cu activarea local a complementului i leziuni responsabile de proteinurie, hematurie i

Purpura anafilactoid Schonlein-Henoch este o vasculit imun alergic - adic o reac ie inflamatorie acut la nivelul capilarelor este declan at

la 2-3 s pt mâni dup o infec ie cu streptococ -hemolitic la copii/tineri clinic apare o triada simptomatic caracteristic : purpur cutanat , artrit (artralgii tranzitorii ale

articula iilor mari) i hemoragii digestive (hematemez /melen + colici abdominale) se poate complica renal cu o glomerulonefrit acut care poate duce la insuficien renal

9

Reac ia Arthus: este forma tipic local a HS de tip III experimental cauza: imunizarea animalelor de experien (iepuri) prin administrarea intradermic repetat a dozelor

mici de Ag va conduce la cre terea titrului IgG circulante efecte: administrarea ulterioar local a unei doze mari de Ag va determina activarea local a

complementului cu infiltrat inflamator bogat în neutrofile la locul inject rii i declan area unei vasculite necrozante prin distrugerea MB vasculare i chiar gangren local

Alveolita alergic extrinsec (pneumonia de hipersensibilizare): cauze: inhalarea cronic de antigene organice ce conduce la inflama ia acut hemoragic a alveolelor

pulmonare i la declan area unor leziuni intersti iale granulomatoase, în producerea c rora intervin reac iile de HS de tip III i IV

forme clinice: pl mânul de fermier (Ag din mucegaiul de fân - actinomicete termofile), pl mânul cresc torilor de p s ri (Ag din dejec iile p s rilor, ex, porumbei)

D) HS tip IV: Hipersensibilitatea mediat celular 1) PATOGENEZ : este r. de HS de tip întârziat care:

se realizeaz cu participarea a 2 tipuri de celule efectoare: limfocitele T citotoxice (responsabile de distrugerea celulelor int ) i macrofagele (responsabile de declan area reac iei inflamatorii cronice frecvent granulomatoase)

NU implic anticorpi

HS tip IV se dezvolt în 2 etape: sensibilizarea i declan area simptomatologiei (Fig.4A) a) Etapa de SENSIBILIZARE:

antigenul este captat, prelucrat i prezentat de c tre CPA (macrofagele/celulele dendritice de la nivelul gangionilor limfatici) limfocitelor T naive care se vor diferen ia în limfocite Th1 care astfel devin sensibilizate i/sau

antigenul este recunoscut de c tre limfocitele T citotoxice CD8+ (LTc) în asociere cu moleculele CMH clasa I

b) Etapa DE DECLAN ARE A SIMPTOMATOLOGIEI:

este declan at la 48-72 ore ( i poate dura pân la 14 zile) de la un nou contact cu antigenul prezentat limfocitelor Th1 sensibilizate care vor secreta:

citokine cu rol de activare al LTc – IL-2 citokine cu efect chemotactic (IL-8) i cu rol de activare a macrofagelor: IFN- , MIF

(Macrophage Inhibiting Factor), MFF (Macrophage Fusion Factor) limfocitele T citotoxic-efectoare sensibilizate vor ac iona direct asupra celulelor int prin

eliberarea de proteine citotoxice ex., perforina, similar structural i func ional complexului de atac membranar al complementului (adic în urma inser iei în membrana celulei int determin formarea unor pori transmembranari care conduc la pierderea de electroli i, intrarea apei, umflarea i liza celulelor)

10

Figura 4. Reac ia de hipersensibilitate de tip IV. (Modificat dup Huether SE McCance K.L. Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

2) FORME CLINICE ALE HS tip IV: Forme SISTEMICE Reac ia de tip întârziat este implicat în producerea leziunilor din:

infec iile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra i bruceloza infec iile fungice: histoplasmoza i blastomicoza infec iile virale: herpes, parotidita epidemic , hepatitele virale bolilor autoimune cu afectare multiorgan (LES, AR) sau cu specificitate de organ (diabetul zaharat

tip I, tiroidita Hashimoto, anemia pernicioas , hepatita cronic autoimun , etc.) Forme LOCALE

intradermoreac ia (IDR) la tuberculin este prototipul de HS de tip IV local (administrarea derivatului proteic purificat - PPD la un individ sensibilizat anterior la b. Koch apari ia unei papule indurate la 48-72 ore de la injectare ca urmare a constituirii infiltratului celular inflamator cu limfocite Th1 i macrofage)

dermatita de contact este cea mai frecvent form de HS tip IV ce are loc la nivelul epidermului la 48-72 de la a doua expunere la un antigen sensibilizant (cosmetice, coloran i, substan e chimice, metale, uleiurile unor plante toxice ca feriga, stejarul). O form particular de dermatit de contact este cea indus de expunerea cronic la latexul din m nu ile chirurgicale în cazul medicilor i asistentelor din s lile de opera ie

alveolita alergic extrinsec (sau pneumonia de hipersensibilizare) - în asociere cu HS tip III