ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝...

14
! ! " # $% & %’( ) * + ,- . / ,, 0 $% & %’ "

Upload: lynguyet

Post on 19-Apr-2018

243 views

Category:

Documents


3 download

TRANSCRIPT

Page 1: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

������� �� � ���� � �� �� � � �� ����������������� � � � �� � �

� � � � �� �� � ���

��� � � �� �� ��

� � � � �� �� � ���

��� � � �� �� ��

� � � � ��� � � � �� � � � ��� � � � �� � � � � �� � � � � � !�

����� ����� �� ��� � � �� ���� ��� ��� ������� �� ������ � � � � ���� � ���

! ��� � � � � �� � ������� � ����� � �� � "���� �� ���# � � � ��� � �� �� $% �&�� %'(�� �� ���� � �� ��) ��* +� � ����

,- ��.��� � ��� �� �� ���� �� ���� ��� �� ��/ �����

,,������ � ����� � ��� �� � 0� $% �&�� %'����� �� "���� �� ��

Page 2: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

" �� �� �� # � � �� �� �� � ��� � $ ��� � �� � % ��� $ � � � " �� � � �� �$

5 4� �� �� �� ��� � � �� �0����� �� ��6 7 ���� ����8��� � � ��6 �� � � �� �$����� �� � � ���� � '�9 : �� � �9 ��� � � �� �

�� � � ������ �6 ; �� ������ � �<� ����� � =��� � � �� (

�� � ��� ��� (�www.hcs.ohio-state.edu/hcs300/biotech.htm

7� ��� >�3 �� �� �( ������ ����� �� ��9 ��

�� � ��� ��� (http://www.bio.davidson.edu/people/macampbell/strategies/onegene.html

�������������������������������������������� ����� ����� ����� ����������������������������� ��������� ��� ������������������������� ��� ������������������������� ��� ������������������������� ��� ����������������

7� ��� >�3 �� �� �( ������ ����� �� ��9 ��

.9 � ��� �� � � ��0� �?�� : � � �� �9 � : ��� ��� �� �� ���� � � (

�� � ��� ��� (http://www.bio.davidson.edu/people/macampbell/strategies/onegene.html

Page 3: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

7� ��� >�3 �� �� �( ������ ����� �� ��9 ��

.9 � ��� �� � � ��0� �?�� : � � �� �9 � : ��� ��� �� �� ���� � � (

�� � ��� ��� (http://www.bio.davidson.edu/people/macampbell/strategies/onegene.html

��� � �� � % ��� � � � " �� � � �� �� � �� & � $ � $

� ���http://www.epd.isb-sib.ch/

� ������http://bioinfo.md.huji.ac.il/marg/promec

� �� �����http://transfac.gbf.de/TRANSFAC/index.htmlhttp://www.gene-regulation.com/

� � �� � � � � ���� � & ' � �� �� �� $

� �� � ����� ���� �������9 � ���@���� � � � � ��������9 � ����� ������� � �����A� � ��9 � ��� �� ��9 ����9 �� 9 ��9 � �� +�����9 � �� ���� �?�

� �� � ����� ����0� �� � ����� � �� �� ��� � �� 0�� �� ��@

� �� � ����� ������ 0��� ��� � ���� ��: ��9 ���� >�0�� �� ����: � ��� � �� � ��9 � ���@����� � ��)� �0�9 � �?� �

� B �� �� �: �� ��� �� �� �� �� �� ��� � ��� � ���� ��� ��

� .9 � ��� � � � ��� "��� ���������� � �� �� ����9 � ���@�� �� �� �� �� ����

�� �9 � �� ��� � ������ � C (

3 ����� � �� � ��� �� ��� ���� � ��)� �� ����� � ��0 �� �� �����9 �� 9 ���� ����0� �: � � ���9 � ��� � ��9 ���� � ��9 � �0 �� �� � �

Page 4: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

� � & �� � �� � �$ � � � �� �� � & ' � (� ) �� � * ���� � (� � $

5 .9 � �� � � ��� ����� �� ����� � ��)� �� ����� � � � ��� �

5 �� ����� ��� � ��9 � ���@���� ������� �� �� �9 ?� � ���� �� ����� ������6 �� � ��� � ��$� ��� �� ����� � & ���� �'A����� � �� � ����

�� � � �� � � ���

5 * ?�� ��� ����� ���� ������� � �� �� �6 @ ��� ������ : �� �� �

+� �, -�* �� -. � �, /+� +0

5 .: �9 � ���� �� ��0��� � � � � �� ��

5 � ���0 ��� �� �8�9 � ��� ����������� ����6 D � 0 ���A��� ��� ���A�D ��

5 E� ��>F ���� ����: ��9 ���� +�� �?�

5 2 ��� ����� �����9 �� �9 � ��>� � �<� ���=��9 ��� &� � ���� ����� ���

5 ; �� ����0�� � ��9 � " � 9 � �� � �� � ��

1 �� � � � . � �, � �� �� �� $ ( �: : �� ��$G ,� � �G F'A��9 �� � �α 9 � ���� ��$E,A�EF� � �EH'� � ��9 �� � �β ��� � ��$�,A��F� � �H'A� �� � � ����� � ��E,"�,"EF"EH"�F"G ,"�H"G F

5 * � & ������? �� �����E.E6 E� � ��� ���� ���(�* �A���) A�E>

5 @� �� �0� �: � � ��9 � ���� �� ���� �� ��5 E� ��>F ���� ����: ��9 ���� +�� �?� �

� ��� � � � � � ������� 9 ���� ���� �� ������ E.E

5 D �� ��� ��� � � � ��� "��� ��������5 �� � � ��� �� ���� ��������� ������0�� �� 5 3 2 ; "9 � � � ��� ��� ��� ��

���� ���� � ������� � ��

+� � � � � � � � ��

Page 5: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

�� $ �� �� � �� � # � * � �� � 2�� � � �/& 3 �" 0

5 E� " ��9 � �� � �� � ������� �� �α 9 � ���� �

5 E� ��9 0������� "���� �� � ��) �������� �� ��

5 B ������ ����� �� ��� � �� �0����@�0�� ��

5 ���� �����: ��9 ���� +�� ?� ��0�9 ��� � ������@

5 B ������ �� � � ����� ����9 ��9 �� ��� ��0 �&0��

�� $ �� �� � �� � # . � �, - � � � -. � �, /& +� +0

5 E� " ��9 � �� � �� � �����: �α"9 � ���� ��: ��9 ���

5 ��� � ��) ����+� > � ��� ��0 ������@���� ����� �� �� �

5 ���� �����: ��9 ���� +�� ?� ��0�9 ��� � ������@

5 ββα �� ��� ��� �� �I�6 .1 ���@A�J �K��� �A L L ,

5 I���9 � � �� 0��7�����E��

5 �� ��� � �� ����� � ������ ����� �

5 * �9 ���� � ��0�� ��H�0 �� �� ���

5 1 �� � ���: ��9 � ���� �� ������ ��������� ��� ��0� ��� 0��� 6 1 ?���� ����� � ��� � ��� ��� : �

��� �������� �

3 �� � (�� � � � � * ��� � � � $ $ � $ � ( 2�� � (�� � � �$

5 7��FE��FI��6 .1 ���@A�I��FM� $* 4�",'(�� � ��� � �� �� � �� � ��

$ββα'

5 7���E��FI�F

6 �� ��� ��9 �� �� ��� �� ����(�0� � �� �� �� � ��$αββαα'

5 7��MI�F

6 4@DN(�0� � �� �� �� � ��$α ���α'

5 7��NI�6 4@.@",(�� � � �� �� � �� � ��$βββα ���α'

5 7��HE��I�6 �O H(�� � ��� � �� �� � � ���� � � $��"�9 � � �"9 � ��>'

�9 �� J �K��� �"��&� �$77EE' ��� � ����� ��,

7777 ��� � ����� 4@.@",

�D ��� � ������ � ?� ������ ��� "���9 ����� ��

����� �� &�� �� 7���� � ����� 3 J 7

Page 6: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

�������������������������������������������������������������������������������������������������������

������������ �������������������������������������������� !�"#���$���%&�'()�*+�#,��&'�&#&"(�

� -.�"!/ &�(-0&�'�� #�1-(2�+�!"-3!&����"!/ &�(-0&�-"�(2&-�4-".&��� #!*#-(&�������� ��������� �������� ��������

� ��%�,��� !�"������������%�,��� !�"�����������%��,��� !�"���������

�� ���� � � � * D ��@����� ���� �� �����0�� �� ���� ��������

�� � ����"�� ���?���

�&.+ �&(�+

�������� ���������� ��5�����%����,

��@��� � ������0��β"��� � �(�� ���� ��� ���"�� � ����� ��� >

5 β ��� � ����� �F��� 0� ��������� +�� �?�

5 αβ �� � �5 ��@�0�� �� ��� � � �� �0��

�@��0�� �� ������� �,- �P��� ���@���� ������� �� ��6 �� � �� � � 0�� �

����� ��� ���9 � �6 * �� � ���� ����� � � ������

0�� ��

3 �B (�,7�@

���� � ����9 ���� ����$�E1 '

5 β ��� � ������ ���� �?�

5 αβ �� � �

5 * > �� � � ���� ���: ��9 ��� ?� �� ��� ������ ���@

5 7����0� �� ������ ��������9 ���� � � ��� ���@� ��������$λ ���� � ���A����� �� �� ��9 ��� � �� �� '�

.@.@"0�� �� ����� ���$.B 3 '

5 β �9 � � ����� ������ �� ���� �?�

5 αβ ��� � " �� � ��

5 ��� �� � ��� ��

5 ��@� ������ �0���� � ��9 ������� �� � ���

5 �� � � ��� ������ ��������������� �������� � & ���� �

Page 7: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

+�$ �� � � $

5 �9 �� � �α 9 � ���� �5 � ��: ��� �� � ��) ���5 0 ��� � ��� �� ��� �� � � ��

��� ����� �?� ���@�0 �&0��

5 � ���� ������ �����@

��@�0�� �� ��� �

5 B �9 �α 9 � ���� �A�β ��� � �A��9 � � ��� � ����������0� �� �����@��� � �����

5 7�� ����: ��9 ���� +�� � �� ���� �?� �� � ����9 ��9 �� ��� ��0 �&0��

5 7���� ��� ���9 � � �����0�9 ����� ���� � ���@�� ����� ��� >���� ���

5 @��� ����� � 0� ������ �� ��� ������ �� � � ��� ���������@�0�� �� ����� ���

��@��� � ������0���� ����� � �

� .9 � ���� �� �� ��� ������ � � � ��� "��� ������0�� � ��� ��� �����0� ��9 � �� ���� �?� �$� � � ����� ������� �� �� C '�� �9 � ���9 ���9 � �� +��

� � +�� �?� ��� � ��������� ��� � ��� 0������ �� � ���A�: 9 ��9 ���?� � �� � � � �����9 � �0�� �� �� �� � �

� �� � � � ��� "��� ��������� �� � �� �0��9 � � � ��0� �A�9 � ��9 0������ ���� � ��9 �� ��� ��� � � �� ����

� 79 � � �� ���� ����� ������ �� � �?� ��� ��9 ����� � ��� �� �

� D � � �0�� �� ������ � ��� � ������ ����� � �0 �� �&�� �0� ���� � ��� � ����?�?� ���� 0�� ��� �� �����������9 � ���@

��@�0�� �� ��� � �(5 ���� �� � ��� 6 * �9 � �� � �0�� � � A� �� � ����A�� � ���9 � ���Q

5 4�?� �0�� � �� 6 �� ������A� ��� � ���� $������ � 'Q

NN

NH

O

NHN

H

O

O

NH

NH

NH2

CH3 CH3

NH

NH2

++

N

NN

NH

NH

O

O

CH3 CH3

O

NH

NH

NH2

CH3

NH

H

O

+�� ������

���� � ����

* �9 � �� � 0�� � �

N+

CH3

NH2

NH2

Br

� �� �

� �

Page 8: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

��.* �7@D@.�2 �

�� �0� �: � � ��0 �� �� ���� � �0����� ������ ��� �: �0� �(

7O R���2 O R�$�9 ��9 �� �2 '$ �������0 �&0�� '

�9 � ��7,R���0 �� ��������� � ��0 �� �����

� �� � ��� � � (� � �� �� �� � � ��� � $ ���

E�0� � ��

E�0� � ��� ���

E�0� � ��E�0� � ��

E�0� � ��� ���

E�0� � ��� ���

Page 9: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

E�0� � ��

E�0� � ��� ���

E�0� � ��

E�0� � ��� ���E�0� � ��� ���

E�0� � ��� ���

E�0� � ��� ���E�0� � ��

3 �B (�,F,� 3 �B (�F��� 3 �B (�,O !�

4"7��� � ������0����� � � � ������9 � �� ���� �?�

� .�0�� � �� �>� �@".84"7��� � � � ��� �� �� ��9 � �F(,�0�� �� �� ���

� 7��� ������ ����� �����7"�� �� ��� ������ �O R���HR� �� ��9 � ���� � �� ���� � S

� ��� � � �� �4"7�� ����� �� ���� � )�� � ������9 � �4"��� ���� ���� � � � ������� ������� �������9 � �7"��� ���� ���� �

� ��� � � �� ��@".���."@�� ���� �� ������� ���0�9 ���� � �

� .9 � �� �������9 � �� �� �� �� ��� � ���0� � ��@".�0 �� �� ���

GAAAAC

CTTTTG

GAAATTC

CTTTAAG<+

<+<+

ATGACTC

TACTGAG

<+<+

CAAGTTG

GTTCAAC

GTAGCGCTAG

CATCGCGATC

<+<+

<+<+

��9 � � ���� � : �� ������� � � � ��� ��� >� �

������ ��� �� � )�� ����

Page 10: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

B �� &�� ��9 � �@".8."@� � � �� � ��

���� � ��� � ��� : ��� ����� �� �� ��������� � ����(�EL ��2 T L 3 L ��2 D *

3 �B (�N- U�

J �� �&��A�7��D �A�G 9 ��� A���A��)� : �)�& A�V ��G �A�.� ��� �A�V ����A�B �� A�* ��* �A��� �? �A�3 ��B �A��� � �A���7�@����� � �� � ��0 ��������� � ��������@�.� � �.�@�0 �� �� ��������9 � �� ���� �?� ���B "��@� ����� F�F�����,,,�$,! ! �'

N

CH3

OH

N

O

D ��&�� ��9 � � ���� � ��� ��� � �� �

�" �&������&� ��(

E� "�"� ���9 ������(

B �9 �� � ������ ��� ���� ���������� �� � (

ATGACTC

TACTGAG

<+<+

AGATA

TCTAT

<+

AGATA

TCTAT

4 ' � ��� � � � � � �$

� � � � ' � �� $

� �$ � � ���

� � ��� � � ' � �� �� � �. �� � ' � �� $

H3NPt

Cl

H3N Cl

ClN

Cl

CH3

� ��� � ' � ��

��@� �� �� � � ����� ���� ��� �� �� � ����

� �� � �� �� � 5 �& �� � � �$

� � 6� �� �� � 5 �� � � �(�� �$

� � � � �$ � � � �� $ � �� � �$ � � $

.2 3 2 ��2 �* �@�*

Page 11: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

@�.E�@7L 7D ��* �(�<����� � � �� ���������=

� �' � � �� �� $W������� � ��'

� � * � � � ' � �� $W��� � ���� � ��'

� � ��* & �� ��

�� � �* & �� ��

2 7EH E 2 E 2 E

2 7EH E 2 E E

2 7EH 2 E E 2 E

E E 2 E E

�, �F �H �N

O

OH

O

R1

OH

OHO

O

CH2R4

R2

NH3

+R3

CH3 O

@7.��2 �L 7����(�0��& � �����@" � �� � � �����@����� � � ��

� +�� �?�

�� ��� � ��

� ���� �?�

� +�� �?�

@D J L D @.��4�@4* �.�

3 � ���� � � � ��? ��?� �(H3N

PtCl

H3N Cl

/-#' +(-" /+�*�' +(-" �6+ -' +(-"

@�&���� ��� �� �(

PtO

OH3N

H3N

O

O

PtO

O

NH2

NH2 O

O

*!#! 4+"

���� � ��� � �� � �(

ClN

Cl

RCH3

CH3 SO

OS

CH3

OO

O O

NH2

COOH

COOH

R = �&/2 ��&(+�-"&

�& '2+ +" /2 ��+�*!/- R = R =

� � � �� � ��� �

� �� � $ � ��� ��� �

N

N+

NH

N

N

N

N+

NH

N

R

NH2NH2

O O

& �(* � � ��� � � � 4 ' � ��� � � � � � �

� �, �* ��

R = CH3- Mechloretamine

R = HOP(O)(NH2)- Phosphoramide mustard

APOPTOSIS

Page 12: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

R.García-Nieto, I.Manzanares, C.Cuevas, F.GagoJ. Med. Chem. 2000, 43, 4367-4369

@47 @47"* .U NH @47"3 �MO -

3 � �������$<0� � �� � � ��='�����9 � ��� ����� �� ��?� ���� �����?�?� ���� �� �0�� ��

E. Marco et al.J. Med. Chem. 2002, 45, 871-880

X �* .U NH

.9 � �� � �� � � � � ���� � � � ��( $���'

W ��@�0�� �� � ���$�B �'�

W���0�� ��� ���� �� $��3 '� � ��'

� ��� ��� ��� � �� �>�����F�$3 �B ��� ������ � ,B U 1 '

7 + � � � � ��

9 � � ��9 ���3 J �J EH$3 �B �,J E�'

��-(� ��"�� �� �� � � ������9 � � ������9 � ���

$3 �B ,@MF'

Page 13: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

" �� -+�E� � ��3 � � ��� ,

$3 �B �,��T '

� � " � � � � � � �

� � ���� � � �

$3 �B �,7!�'

% � (� �

3 �� 0������� ����� ��

$3 �B �,���'

�� � ������� ����@ 0��� � � � ��� � ���

3 @B 3 ����,"���F �� ��� >� �: ��9 � ����$@' ��@�$3 �B �,7�V'

&��&

. � � � ����� ���>��� ��� >� �: ��9 � ��� 3 �"�� � � ����@ $3 �B �,B U 1 '

��@��� � ����� 0������ ���J E� � ���

�? "F J EH � ����� ��� >� �: ��9 � �9 ���������

$3 �B ,* 7M'

�1 ,�J E"Y ; @F � ����� ��� >� �: ��9 � �B 3 ����@�

$3 �B �,J ,4'

��� �������� � ���������9 � �0� ��9����� � ����� �$@�'���?�?�� �9 � � � ��0� �� ����9 � ����� ���

� ����9 ��������� � �βF�

� � � * � �� � �� � � � � ���� � & ' � � & �� � �� � �� � � � �$ � � � � �� � � � ��� � �

& �� � �� � � � � � �� $ 8

$ '������ ������ ��� �� ����� �� �� � � ���9 � ��"�� �� �� ��� ������9 � ����� ��� >� �: ��9 � ����$7' ����@ $3 �B �F@��'�$0'������ ������ ��� �� ����9 � �.�@3 �,,"� � � ��� ��� ��� >� : ��9 � ����@ ��� ���� �,, 4@4@; �� �� ���$3 �B �,7!�'�$�9 � �D "������9 � � ��� �� ����� ��� �����9 � �� � �� ����9 � �β"� � : ��9 �����9 : � ��� �� � �S��� ����9 � 4@4@; �� �� ������������ ������ 'S�$�'������ ������ ��� �� ����9 � �� ��� ���� �� ��� � � 0� � ��� ����$; ' ����@ $3 �B ,���'

Page 14: ˇ ˛ ˘˜$ - uah.es · ˜˛ ˇ ˛ ˘˜$ ˜ ˜ˆ ˇ˜ " ˘˚ ˘˛ $ 5 4 ˙ ˝ 0 ˛ ˝ 6 7 ˙˝ ˙ ˙8 ˙ 6 ˆ ˝ $ ˙ ˛ ˙ ˝ ’9 : 9 ˙ ˛ ˝ 6 ;

9 � � � 3 � � ���,�3 ; �"E���� ��� >� �: ��9 � �,- "�� ��� �� � ����@ $3 �B �,��L '

��@��� � ����� 0��� � � �� �� ��

� ��� � " �� �� ��.��,- �: ������� ����� � ���&���� � �9 ����� �

10 Juan Valdéz names his donkey after you9 You get a speeding ticket even when

you're parked8 You grind your coffee beans in your

mouth7 You sleep with your eyes open6 You watch videos in fast-forward5 You lick your coffeepot clean4 Your eyes stay open when you sneeze3 The nurse needs a scientific calculator to

take your pulse2 You can type sixty words a minute with

your feet1 You can jump-start your car without

jumper cables.

7���� �����B �� �� ���� � � � ��� �@� ������Z �F- - ,